男性不育的遺傳學因素

羅光榮

世界范圍內約有15%的育齡夫婦遭受著不育的影響，這些夫妻中有約1/2是因男方因素不育。在男性不育癥中，90%是由生精障礙引起的，臨床上表現為無精子癥或少精子癥。這些患者中約有15%的人存在染色體異常。染色體異常不僅影響精子的生成，即使通過輔助生殖助孕，也容易導致妊娠失敗。隨著分子生物學技術的迅猛發展，男性不育癥的遺傳缺陷研究正成為當今研究熱點之一。

男性不育癥的遺傳學因素

按照世界衛生組織的規定，與正常育齡婦女同居一年以上，未采取任何避孕措施，有規律性生活而仍未授孕，即可診為不育癥。已婚夫婦不孕不育的發生率約為15%，其中由男性因素引起的占50%，稱為男性不育癥。引起男性不育的病因主要分二類，一類是性功能障礙，包括勃起功能障礙、射精功能障礙；一類是精子指標異常，如無精、少精和畸精癥。

無精子癥可分為兩大類。第一類是睪丸生精功能障礙，精子不能產生，又稱真性無精子癥。常見病因有六個。①遺傳性疾病：常染色體或性染色體異常，影響睪丸生成精子；②先天性睪丸異常：睪丸發育異常或睪丸位置異常，均能使精子生成障礙；③睪丸本身病變：如睪丸外傷、炎癥、扭轉以及睪丸血管病變；④內分泌疾病：垂體功能亢進或低下、垂體腫瘤、腎上腺功能亢進或低下、甲亢或甲低，均可影響精子生成，造成無精子癥；⑤嚴重全身性疾病和營養不良：可致無精子癥；⑥放射損傷及藥物：特別是細胞毒性藥物等因素，使睪丸生精細胞損害，嚴重時可致無精子癥。

第二類是睪丸生精功能正常，但輸精管道阻塞，精子不能排出體外，又稱阻塞性無精子癥。常見病因有先天性畸形，如附睪頭異位、附睪管閉鎖、輸精管缺如或不發育；感染淋球菌、結核菌和其他一些細菌，引起附睪及輸精管阻塞；附睪處囊腫壓迫附睪管引起阻塞；其他損傷使輸精管道阻塞。

精子乃是人類生殖和繁衍的基礎。在影響精子生成障礙中，遺傳缺陷約占30%。遺傳缺陷對生育的影響可以從染色體異常來闡述。

染色體異常與生精障礙

染色體是遺傳信息的主要攜帶者，存在于細胞核內。1883年美國學者提出了遺傳基因在染色體上的學說，1928年摩爾根證實了染色體是遺傳基因的載體，因而獲得了諾貝爾生理醫學獎。人類每個細胞有46條染色體，按其大小、形態配成23對，第1對到第22對叫做常染色體，為男女共有；第23對是一對性染色體，女性性染色體是兩條x染色體，而男性是x染色體和y染色體各一條。精子和卵子的染色體上攜帶著遺傳基因，上面記錄著父母傳給子女的遺傳信息。

染色體異常是生殖異常的重要病因。男性不育癥中因染色體異常引起者約占2%～21%，尤其以少精子癥和無精子癥多見。國內某研究所檢查了704例患不育癥的男子，發現染色體異常者49例，占6.96%。49例中有7例為少精子癥，其余42例均無精子。研究還發現，精子密度與染色體異常有關，如精子密度大于1千萬/毫升的患者，其染色體異常的發生率約為0.4%；精子密度介于0.5千萬～1千萬/毫升的患者，染色體異常的發生率為4%；精子密度少于5百萬/毫升的患者，染色體異常的發生率為8%；無精子癥患者中，染色體異常的發生率高達15%。因此，生精障礙越嚴重者，染色體異常的可能性越大。反過來講，染色體異常可造成生精障礙和不育。

有下列情況的不育癥患者應檢查染色體。①無精子癥；②少精子癥，每毫升精子不足2千萬；③畸形精子超過50%；④睪丸體積小于12毫升；⑤兩性畸形；⑥第二性征發育不良；⑦女方有重復流產；⑧妻子有產畸胎史。

染色體異常引起的男性不育癥

染色體異常，一是指染色體的數目不正常，二是指染色體的結構畸變，如染色體斷裂、缺失、倒位、易位等。染色體異常引起男性不育癥，以性染色體異常為最多見，常染色體異常也可造成不育，但少見。

常染色體異常

1.常染色體數目異常：人類體細胞的染色體為46條，稱為雙倍體；精子或卵子的第23條染色體稱為單倍體。上述兩類細胞均屬于整倍體，如果染色體多于或少于46條，稱為非整倍體，多一條稱為三體，少一條稱為單體，這些都屬數目異常。目前常染色體數目異常綜合征可分為單體、三體、部分單體、部分三體綜合征和嵌合體5類。如21-三體綜合征，家族發病率高，主要表現為智力障礙、頭面部四肢畸形和多臟器發育異常。本病合并有性腺功能減退，男孩常有隱睪、生精細胞數目減少或生精阻滯。患者多于10歲以前死亡，幸存者常無青春期發育，無生育力。

2.常染色體結構異常：結構異常是染色體發生斷裂的結果。根據斷裂的部位和數目，以及受累染色體的數目，可產生各式各樣的畸變，常見有易位、倒位和缺失等。不育和生育低下的男性染色體畸變發生率有很大的差異，可在0.3%～7.2%。研究表明，對生育能力低下的男性做核型鑒定，染色體畸變的發生率為2.2%，比正常成年男性高5倍；在少精子癥的病例中，畸變發生率達6%，而無精子癥患者中可高達15%。配偶習慣性流產的男性，染色體畸變率在5%左右，以易位（常染色體相互易位和羅伯遜易位）最常見。常染色體的易位和翻轉，是家族性的染色體遺傳常見病，該類患者發生流產和生育發育異常的新生兒概率較高。對該類患者進行輔助生育技術助孕前必須進行遺傳學咨詢，配偶受孕后還必須進行相應的產前診斷，以確保優生。

性染色體異常

在已知導致男性不育的遺傳學因素中，發病率最高的有克氏綜合征和Y染色體微缺失兩種。前者屬性染色體數目異常，后者屬性染色體結構異常。

1.性染色體數目異常：最常見的疾病是克氏（Klinefeher）綜合征（染色體核型為47，XXY）。研究表明，克氏綜合征出現無精現象，是由于過多x染色體剝奪了Y染色體對男性決定作用，抑制了罩丸曲細精管的成熟，使其發生退行性變。臨床早期表現為卵泡刺激素和黃體生成素顯著增高。睪酮水平顯著降低。

2.性染色體結構異常：最常見的疾病是Y染色體微缺失。Y染色體由長臂和短臂構成，Y染色體長臂上有多個基因參與生精過程。多年研究，發現Y染色體上面存在一個關鍵的與生育相關的因子的區域，稱為AZF區。如果這個區域的某一片段發生微小缺失，就可引起生精功能障礙，造成無精子或少精子，最終導致男性不育。醫學上把Y染色體長臂上AZF區出現的微缺失，簡稱為Y染色體微缺失，又被稱為無精子因子。

目前認為，AZF區上至少有3個精子生成部位，包括AZFa、AZFb、AZFc。檢測表明，各區缺失頻率基本穩定：AZFc占總缺失率的79%，AZFb占9%，AZFa+b占6%，AZFa占3%，AZFa+b+c占3%。這些微缺失將導致精子發生障礙，少精、弱精、無精甚至不育。