功能性便秘的發病機制及中西醫治療與離子通道關系的研究進展

蘇 靜

綜述,林 江審校

0 引 言

功能性便秘(functional constipation, FC)是臨床上常見的消化系統疾病之一，2016年羅馬IV診斷標準將其定義為每周自發性排便次數少于3次、排便為硬糞或干球糞、排便費力、排便有不盡感、排便時有肛門直腸梗阻或堵塞感、排便需要手法輔助中至少出現2項，且無解剖形態、神經、代謝異常[1]。我國嬰幼兒便秘發病率占小兒胃腸病門診的25%，其中FC占小兒便秘的90%以上[2]。我國成人FC的發病率約4%～6%。隨著年齡的增長其發病率逐漸增高，60歲以上人群發病率高達22%[3]。FC不僅嚴重影響患者的生活質量，而且可誘發急性心腦血管疾病和增加罹患結腸癌的風險[4-6]。目前，FC的確切病理生理學機制尚未明確，可能與結腸傳輸和腸道分泌異常以及肛門直腸盆底肌肉運動失調有關[7]。近年來腸道分泌在便秘發病中的作用逐漸引起重視。在腸道細胞表面存在著多種離子通道，如氯離子通道、鈣離子通道、鉀離子通道等。這些離子通道與腸道的分泌和運動密切相關。本文就近年來離子通道在FC發病機制中的作用和中西醫治療方面的研究進展作一綜述。

1 氯離子通道與便秘的關系

魯比前列酮是一種選擇性氯通道激活劑，通過激活腸上皮細胞頂部質膜上的 Cl-通道，細胞向腸腔內分泌Cl-，水及其他電解質則伴隨這一過程進入腸腔，從而增加腸腔內液體并擴張腸腔，促腸運動進而加快結腸傳輸，產生通便效果[17]。多項隨機雙盲多中心臨床研究顯示，約56.7%～61.3%的FC患者服魯比前列酮1d內即可出現排便，治療后患者每周自發性排便次數由治療前1-2次提升為4-5次[18-19]。魯比前列酮不僅可用于治療FC，也可以用于治療藥物性便秘。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究選取因長期服用阿片類藥物導致便秘的877例成年患者,隨機分配為2組，治療組接受魯比前列酮(48 mg/d，12周)，對照組接受安慰劑，在治療組中每周自發排性便次數增加>安慰劑組(2.0vs1.5)[20]。

利那洛肽為作用于氯離子通道的另一藥物，是由14個氨基酸組成的短肽，為腸道內鳥苷酸環化酶C(receptor guanylate cyclase-C,GC-C)激動劑。GC-C在腸道表面廣泛分布，通過增加環鳥苷酸(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)的合成，激活CFTR調節因子，促進腸道內氯離子及碳酸鹽釋放，使大便性狀變軟，增加腸道蠕動頻率[21]。一項納入1272例慢性便秘患者的多中心隨機對照研究顯示，利那洛肽(150 μg/d) 能顯著改善約20%患者的便秘癥狀，每周自發性排便≥3次，或每周自發排便次數較治療前增加≥1次或12周內自發性排便≥9次，第1次自發排便的平均時間是21.9 h[22]。

2 鈣離子通道與便秘的關系

鈣離子通道存在于各種生物組織的細胞膜中，是一類跨膜糖蛋白，可調節細胞內Ca2+濃度。根據調控通道方式的不同，鈣離子通道可分為電壓依賴式鈣通道(voltage-dependent calcium channel,VDCC)與受體操縱式鈣通道(receptor operated cacium channel,ROCC)。其中VDCC又分為L型鈣通道、T型鈣通道和N型鈣通道。鈣通道對便秘發病的影響主要體現在對結腸運動的調節方面，其中以L型鈣通道的作用最為突出。研究表明，腸道Cajal間質細胞(interstitial cells of cajal,ICC)是腸道的起搏細胞，具有自發性產生電活動和傳播慢波的功能，在腸運動調節和腸動力疾病發病中具有重要作用[23]。肌層中的ICC作為起搏細胞形成離子電流啟動慢波并將其傳遞到平滑肌上。慢波到達腸平滑肌后引起平滑肌不斷的去極化和復極化循環。近年來研究發現慢傳輸型便秘患者腸道ICC數量減少、體積縮小[24]。孟萍等[25]研究發現便秘模型大鼠的結腸中ICC不僅數目減少而且其胞體體積減小，白術干預后ICC數目、ICC細胞體積形態與空白對照組區別較小，大鼠進食好且量多、大便軟而成形，證明ICC在便秘發病中起作用。ICC起搏的基本離子機制是由低閾值鈣離子電流提供足夠的內向電流啟動的，提示升高細胞內Ca2+濃度能增強結腸運動功能，鈣離子通道可通過調節ICC來影響結腸運動[26]。便秘是鈣通道阻滯劑異搏停的常見副作用，其發生可能與異搏停影響ICC功能有關。上述研究提示鈣離子通道可能通過影響ICC功能功能被抑制時結腸的傳輸功能和分泌功能也會受到抑制，從而形成便秘。

普蘆卡必利為二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為特異性、高親和力的5-HT4受體激動劑。普蘆卡必利通過選擇性與腸內5-HT4受體結合，增加鈣電流使細胞去極化，誘導快興奮性突觸后電位，使腸肌間興奮性神經元釋放乙酰膽堿(Ach)增加，結腸平滑肌發生蠕動性收縮，從而加速排便[27]。一項納入280例慢性便秘患者的RCT研究顯示，與安慰劑相比，普蘆卡必利2 mg/d和4 mg/d均能明顯增加排便次數，減輕便秘癥狀，并能縮短結腸傳輸時間，分別減少12.0 h和13.9 h，而安慰劑組治療后較治療前增加0.5 h[28]。上述研究提示鈣離子通道可能通過影響ICC功能和(或)直接影響腸道平滑肌而參與便秘的發病。

3 鉀離子通道與便秘的關系

鉀離子通道是鑲嵌在細胞膜脂質中的蛋白復合體。分布在胃腸道的鉀離子通道，不僅調控腸道的收縮運動，而且也調控腸道的分泌。ICC起搏除了需要低閾值鈣離子電流提供足夠的內向電流啟動外，還需要電壓依賴性鉀離子通道完成復極循環[25]。Anderson等[29]在豚鼠平滑肌ICC中發現鉀離子外向電流參與調節ICC的靜息電位和細胞興奮性，并證明該電流是由Kv7通道參與調控的，提示鉀離子通道可通過調節ICC節律來影響結腸運動。鉀離子通道還直接參與了調控結腸平滑肌細胞的收縮。Gade等[30]通過三硝基苯磺酸誘導小鼠結腸炎癥，從小鼠的結腸中分離出平滑肌細胞，運用膜片鉗技術，發現小鼠結腸平滑肌細胞外Ca2+內流產生內向電流，導致平滑肌細胞膜去極化，形成動作電位升支，同時激活細胞內K+外流形成外向電流，使膜逐漸復極化至靜息電位，鉀離子電流的增加，可使細胞膜超極化進而舒張平滑肌。神經遞質和胃腸道激素通過受體和第二信使系統作用于鉀鈣離子離子通道，從而對腸道平滑肌的收縮和舒張進行調節。此外，鉀離子通道還參與了結腸分泌的調節。Seip等[31]研究發現，結腸上皮引起的陰離子分泌能被基底膜非選擇性的K通道阻斷劑Ba2+完全阻斷，表明基底膜的K+通道對陰離子的分泌起著重要的作用，結腸上皮隱窩細胞中主要存在的基底膜鉀通道是鈣依賴鉀通道IK(Ca)。K+通過基底膜的K+通道由上皮細胞內轉運到細胞外，導致膜的超極化，然后細胞內Cl-依靠這種基底膜K+的跨基底膜運動使膜超極化所提供電驅動力，經頂膜的Cl-通道分泌到腸腔。K+的這種跨基底膜運動是Cl-分泌所必需的電驅動力。

馬來酸曲美布汀通過抑制細胞膜鉀離子通道，產生去極化，從而提高腸道平滑肌細胞的興奮性，腸道運動增強；另一方面可阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子內流，從而抑制細胞收縮，使胃腸道平滑肌松弛。對平滑肌神經受體也具有雙向調節作用，在低運動狀態下，作用于腎上腺素能受體，抑制腎上腺素釋放，增加運動節律，促進腸運動從而緩解便秘[32]。一項納入108例慢性便秘患者的4周隨機對照研究，治療組口服馬來酸曲美布汀0.6 g/d，對照組口服雙歧桿菌活菌制劑4粒/d。治療組和對照組于24 h內自主排便率分別為46.29%和24.07%，于48 h內自主排便率分別為59.25%和33.33%，治療4周后每周自主排便次數比較，治療組(3.43±0.94)療效優于對照組(2.43±0.92)[33]。另一項臨床研究將也顯示馬來酸曲美布汀能有效改善FC患者的腹痛、腹脹、排便費力感、大便性狀，提高每周排便次數，其總有效率約為90%[34]。

由上可見，鉀離子對結腸的運動和分泌均有重要調節作用，還能通過影響氯離子通道的功能，間接影響腸道的生理功能。抑制鉀離子通道可改善便秘癥狀。因此，可推斷鉀離子通道功能異常同樣會導致便秘的發生。

4 通便中藥對離子通道的影響

中藥有良好的通便作用，有些研究提示某些中藥的通便作用可能與離子通道相關。盧春敬等[35]采用豚鼠結腸平滑肌和全細胞膜片鉗技術，研究大黃素通便的作用機制。該研究發現不同濃度的大黃素(1～50 μmol/L)對豚鼠遠端結腸具有雙向調節作用,且其效應呈劑量依賴的趨勢。1～10 μmol/L大黃素可濃度依賴性地增強豚鼠遠端結腸平滑肌的收縮，10 μmol/L濃度時,大黃素的作用達到平臺期。當大黃素的濃度大于10 μmol/L時,逐漸呈現明顯的抑制作用,且其抑制作用與濃度正相關。10 μmol/L硝苯地平孵育肌條后,大黃素不能增強肌條的收縮。大黃素(1～30 μmol/L)濃度依賴性地抑制豚鼠近端結腸平滑肌細胞鉀電流。研究提示大黃素增強豚鼠結腸的收縮作用可能與L-型鈣通道及鉀通道有關。林森等[36-37]利用穩定共表達人CFTR 與一種對鹵族元素敏感的熒光綠蛋白突變體的Fischer大鼠甲狀腺細胞模型，來篩選能影響CFTR介導的Cl-內流速度的中藥單體，發現荷葉堿、木犀草素對大鼠腸道CFTR有激活作用,可促進腸內液體的分泌，改善便秘癥狀。楊孜歡等[38]研究麻仁軟膠囊提取物可誘發大鼠遠端結腸分泌陰離子，這種作用可能是通過提高胞內cAMP濃度,進而激活細胞黏膜上的Cl-離子通道和漿膜上的K+離子通道而產生的。董艷等[39]研究發現嗎啡誘導的小鼠慢傳輸型便秘模型結腸ICC存在鈣振蕩幅度明顯減弱，而益氣開秘方(生黃芪、生白術、枳實、杏仁、地黃、當歸)可促鈣庫釋放，細胞外Ca2+內流，使減弱的ICC內鈣振蕩幅度恢復正常，進而促進腸道動力恢復，減輕小鼠便秘癥狀。這些研究提示通便中藥可能部分是通過抑制鉀離子通道、或通過鈣離子和氯離子通道介導而發揮其通便作用的。

5 結 語

綜上所述，氯離子、鈣離子和鉀離子通道可直接參與FC的發病機制或通過間接影響其他離子通道而參與FC的發病。這些離子通道可影響結腸運動和分泌而導致便秘的發生或加重便秘。因此，離子通道已經成為治療便秘的一個重要靶點。中藥治療便秘有良好的臨床療效，近些年的研究提示有些中藥可能部分通過影響離子通道而發揮治療便秘的作用。這提示中藥可能是研發作用于離子通道新的通便藥物的源泉。今后需進一步明確中藥中作用于離子通道的有效單體，通過細胞實驗明確其對各種離子通道的影響，通過在體實驗來研究其治療便秘的藥效、藥理作用和臨床療效，以期開發治療便秘新的安全有效的藥物。