重組人血管內皮抑素聯合NX方案治療蒽環及紫杉類藥物失敗的HER-2陰性晚期乳腺癌療效觀察

羅 皓，徐 磊，趙 青，任凌燕，趙 怡，桂偉偉

0 引 言

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，在我國其發病率在惡性腫瘤中已經超過肺癌，升至第一位，其死亡率呈現升高趨勢[1]；晚期乳腺癌常因術后出現轉移病灶或者初次診斷時已發現轉移病灶失去手術治療機會；因HER-2陰性的乳腺癌患者缺乏表皮生長因子(HER-2)表達，因此缺乏曲妥珠單抗治療的治療靶點；主要治療為化療、放療及內分泌治療；經上述治療后出現復發及轉移的患者，后續治療成為難點，研究表明，長春瑞濱聯合卡培他濱(NX方案)作為二線治療對蒽環類就紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有一定的療效[2-3]。作為最有特征性的促血管生成因子，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在乳腺癌的浸潤性生長及轉移中發揮重要的作用[4]，檢測血清中的VEGF含量有助于乳腺癌的診斷[5]。重組人血管內皮抑制素注射液(恩度，YH-16)作為我國自主研發的抗血管治療藥物，能夠作用于新生血管的內皮細胞，抑制內皮細胞的遷移，誘導其凋亡，發揮抗血管療效，達到抑制腫瘤的生長，具有耐藥性低及毒副作用小的特點；在非小細胞肺癌的研究中發現恩度聯合NP方案化療取得顯著療效，目前已作為治療非小細胞肺癌(NSCLC)臨床的一線藥物[6]。近年來以恩度逐步在肺外的實體惡性腫瘤治療中得到應用[7-8]，基于缺乏大樣本，多中心的隨機對照研究，其對經蒽環及紫杉類藥物失敗的HER-2表達陰性晚期乳腺癌的療效及安全性尚存在爭議。本研究采用恩度聯合NX方案作為三線藥物治療經蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的HER-2陰性晚期乳腺癌，取得較好的近期療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2013年1月至2017年8月我科治療的45例經病理證實為HER-2陰性的乳腺癌患者臨床資料，所有患者均經過蒽環類及紫杉類藥物治療后出現復發或轉移；其中浸潤性導管癌32例，粘液腺癌8例，小葉癌4例，髓樣癌1例；45例患者中雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性32例，ER、PR陰性13例，32例患者經過手術治療，13例患者失去手術機會，26例患者進行術后胸壁、鎖骨上/下淋巴結引流區及腋窩淋巴結放療；45例患者初次治療均采用TAC方案(表柔比星 50 mg/m2+環磷酰胺500 mg/m2+多西他賽75 mg/m2)化療，對于ER或PR陽性患者TAC方案化療后進行內分泌治療；3例ER+或PR+患者內分泌治療過程中出現轉移病灶后進行穿刺活檢病理，提示ER-/PR-；其余患者病理類型未有變化；所有患者二線治療采用含鉑(GP或TP)的兩藥聯合方案進行治療，再次出現進展后對全身病灶進行評估；轉移病灶：肝6例，肺15例，骨18例，胸膜13例，所有轉移病灶均可進行評估，患者預估生存期>3個月；所有患者治療前3個月未有進行化療/放療；排除感染性疾病，血常規、肝腎功能、心電圖未見異常；KPS評分≥70分。其中23例采用NX化療方案(化療組)，22例采用重組人血管內皮抑素注射液(恩度)聯合NX化療方案(聯合組)。2組在年齡、激素受體表達、轉移器官、轉移累及部位、KPS評分之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1HER-2陰性晚期乳腺癌患者的一般資料比較

特征聯合組(n=22)化療組(n=23)年齡(歲)52.7±6.351.4±8.6ER/PR ER+或PR+1517 ER-和PR-76轉移部位 肝24 肺87 骨119胸膜76轉移累及部位 單發1214 多發109Karnofsky評分 >80分1820 70～80分43

1.2治療方法化療組23例應用NX方案化療，具體方案：長春瑞濱25 mg/m2d1、8滴注；卡培他濱1 000 mg/m2早晚各服用1次，d1-14；21 d一周期。聯合組22例應用恩度聯合NX方案化療，具體方案：恩度注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液10 mL中靜脈泵入，維持24 h，d1-7，21 d一周期；同步化療方案NX方案，長春瑞濱25 mg/m2d1、8滴注；卡培他濱1 000 mg/m2早晚各服用1次，d1-14；21 d一周期；完成4周期化療。化療前后進行血常規、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能及心電圖檢查，化療期間予以帕洛諾司瓊注射液預防嘔吐，甘草酸苷注射液保護肝細胞，奧美拉唑抑酸護胃；每周期前后進行血常規、肝腎功能檢查，2周期及4周期后分別進行評估并進行VEGF測定。

1.3血清VEGF測定方法VEGF試劑盒購自美國Bender生物公司，嚴格按試劑盒使用說明進行操作。

1.4觀察指標客觀療效根據RECTIST1.1實體腫瘤化療評估療效標準進行評價療效：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)；客觀緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。2周期及4周期化療結束后通過胸腹部增強CT劑全身檢查評估療效，根據4周期治療后療效分為有效組和無效組；毒性反應根據NCI-CTC3.0標準分為0到IV級。

2 結 果

2.1化療完成情況45例患者共完成化療176周期化療，平均3.9周期，有2例患者因病情進展退出，其余患者完成4周期化療。

2.2近期治療療效第2周期治療后，聯合組RR及DCR較化療組高，但差異無統計學意義(P>0.05)。第4周期治療后，聯合組RR及DCR較化療組明顯升高，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2HER-2陰性晚期乳腺癌患者第2周期和第4周期治療后客觀緩解率及疾病控制率比較

項目nCRPRSDPDRR(%)DCR(%)第2周期 聯合組22196645.572.7 化療組23078830.465.2第4周期 聯合組222115459.1*81.8* 化療組231551226.147.8與化療組第4周期治療后比較,*P<0.05

2.3 血清 VEGF檢測比較

2.3.1化療組和聯合組治療前后血清VEGF比較化療組與聯合組在治療前后VEGF表達差異均有統計學意義(P<0.05)，第2周期和第4周期組間比較差異亦有統計學意義(P<0.05)，見表3。

組別n治療前第2周期第4周期聯合組22252.2±80.4162.9±50.1*△115.8±35.5*#△化療組23258.2±68.4201.1±72.2*172.5±81.5*與治療前比較,*P<0.05;與第2周期比較,#P<0.05;與化療組比較,△P<0.05

2.3.2有效組與無效組治療前后血清VEGF比較4周期后，有效組(CR+PR)患者有19例，無效組(SD+PD)患者有26例。有效組與無效組治療前后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，有效組治療后VEGF值較無效組明顯降低(P<0.05)，見表4。

組別n治療前第2周期第4周期有效組19247.5±81.0147.5±50.9*△98.2±31.5*#△無效組26261.0±69.0208.1±63.3*178.8±69.1*#與治療前比較,*P<0.05;與第2周期比較,#P<0.05;與無效組比較,△P<0.05

2.4安全性評價2組患者治療過程中，出現的主要不良反應包括惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、肝腎功能損傷等，因全組患者均采用深靜脈置管化療，未有出現靜脈炎表現，未有化療相關性死亡。2組出現的主要不良反應程度多為Ⅰ級到Ⅱ級，Ⅲ級反應主要為白細胞減少，均未出現Ⅳ級反應，2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5HER-2陰性晚期乳腺癌患者治療過程中不良反應比較(n)

項目聯合組(第2周期/第4周期)化療組(第2周期/第4周期)0ⅠⅡⅢⅣ0ⅠⅡⅢⅣP值白細胞減少10/86/54/62/30/010/87/94/42/20/00.961/0.609紅細胞減少14/155/53/20/00/015/144/64/30/00/01.000/0.592血小板減少15/134/53/40/00/017/164/52/20/00/00.638/0.399肝功能損傷18/173/41/10/00/020/202/21/10/00/00.652/0.422消化道反應15/115/72/40/00/014/125/63/41/10/00.512/0.960手足綜合征15/155/52/20/00/017/164/52/20/00/00.700/0.922

3 討 論

目前針對經一線化療及內分泌治療出現復發轉移的HER-2陰性乳腺癌的患者，因蒽環類藥物具有終身耐受劑量，超量使用易加劇引起充血性心力衰竭的風險；本組患者一線經TAC方案，進展后二線予以含鉑兩藥聯合方案(TP或GP)進行治療，再次出現復發進展；后續治療手段有限且預后差。故解救化療方案常選用與蒽環類及紫杉類無交叉耐藥的方案，臨床上推薦長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱等，研究表明聯合用藥療效可能優于單藥化療[9]。

長春瑞濱的作用機制主要通過阻斷微管蛋白聚合形成微管和誘導微管聚集，從而使細胞停止在有絲分裂中期，研究表明長春瑞濱作為一線藥物治療HER-2陰性的轉移性乳腺癌有效率達到29%[10]；在以長春瑞濱為基礎的方案作為二線或者三線治療治療晚期乳腺癌的研究中有效率20%，疾病控制率55.5%[11]；卡培他濱作為新一代的氟尿嘧啶藥物，可作為蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌治療手段，在早期乳腺癌輔助化療的一項III期隨機對照研究中顯示，在三陰乳腺癌亞組中，加入卡培他濱能夠顯著延長患者的PFS，Kotsori等[12]研究認為，在轉移性三陰乳腺癌患者，卡培他濱可以作為一個治療選擇，其總體緩解率為21%；長春瑞濱聯合卡培他濱作為蒽環/紫杉類藥物治療失敗后的補救方案之一，在臨床上得到廣泛應用；我國一項對NX方案對蒽環/紫杉類藥物治療后復發轉移的乳腺癌研究中得到有效率47.5%，疾病控制率達到70%[13]。

自20世紀70年代Folkman教授首先提出“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的觀點，奠定了目前腫瘤抗血管治療的理論基礎[14]，腫瘤新生血管的形成對于腫瘤組織的生長、浸潤及轉移有重要的意義。經過40多年的研究，抗腫瘤血管生成已經成為腫瘤分子靶向治療的研究熱點；血管內皮抑素因與細胞外基質膠原VIII的羧基末端具有同源性，具有強效和選擇性抗血管生成作用。通過對恩度誘導人肝癌細胞株VEGF165b的研究發現，上調后的VEGF165b能降低HIF-1α的表達，進而抑制腫瘤新生血管的形成[15]。另外一項對人胃癌細胞株(MGC803)的研究表明恩度聯合紫杉醇可以抑制MGC803穿透重建基底膜的能力，且隨著恩度濃度的增加，VEGF、MMP-9等因子的表達量明顯下降，進而降低了腫瘤的侵襲能力[16]。在恩度聯合放療的研究中發現，恩度能有效減弱放療引起的VEGF表達增加，改善腫瘤內乏氧狀態，使血管形態發生變化，達到血管正常化目的[17]。有研究利用微成像技術對乳腺癌患者進行研究發現，微血管的密度與VEGF的表達強烈相關[18]。此外體外研究還表明，恩度可以逆轉人肺腺癌細胞株A549對DDP的耐藥性[19]。作為我國自行研發的抗血管藥物，恩度具有半衰期長、活性高、純度高、穩定性優良及價格相對低廉的優點。

本研究中我們針對既往接受蒽環類及紫衫類藥物治療失敗的HER-2陰性晚期乳腺癌患者進行恩度聯合NX方案進行三線治療，共分析45例患者接受治療2周期及4周期的近期療效觀察，結果表明2周期聯合組及化療組之間在RR(30.4%vs45.5%)及DCR(65.2%vs72.7%)方面2組差異無統計學意義，但聯合組具有優于化療組的趨勢；經過4周期治療后，2組間的RR(26.1%vs59.1%)及DCR(47.8%vs81.8%)差異逐漸加大，且具有統計學意義；提示了恩度的抗血管治療可能具有一定的時間及劑量依耐性；對所有患者進行VEGF測定發現，在使用恩度抗血管治療后，血清VEGF的值較化療組明顯降低，提示了恩度在抗血管治療過程中抑制了腫瘤異常血管的形成，促進了血管正常化；在血管正常化過程中可能通過增強機體對化療藥物的應答反應，提高了藥物的利用率；根據療效進行分組分析中發現，有效組的VEGF表達較無效組的表達明顯降低，具有顯著性差異，提示了VEGF的表達與療效間密切相關，VEGF表達量減少的程度與療效間關系密切，也進一步證實了血管異常化與腫瘤侵襲及轉移的密切關系。本研究中觀察到接受恩度治療的胸膜轉移患者中，3例患者(42.9%)的胸腔積液得到不同程度的控制，而僅采用化療的胸膜轉移患者胸腔積液未有明顯減少，提示了恩度在改善血管通透性減少滲出方面具有一定的治療意義；研究中患者主要出現的不良反應為骨髓抑制及手足綜合征，大部分患者的毒性程度為Ⅰ～Ⅱ級，可耐受，未出現化療相關死亡的病例；本研究中發現NX方案不論是否聯合恩度，均不增加患者的毒副作用(P>0.05)，說明恩度不增加患者出現不良反應的幾率，相對安全性高。

綜上所述，以NX方案為基礎的化療加上恩度抗血管治療作為三線治療手段能有效的提高患者疾病控制率，且不良反應并未明顯增加；為臨床治療蒽環類及紫杉類藥物失敗的HER-2陰性晚期乳腺癌提供治療手段，本研究樣本量較小，尚需進一步展開研究，以明確恩度聯合NX方案對患者總生存期的療效。