超說明書用藥合法嗎？

文 /覃濤 樊榮 何紀(jì)毅

對于超說明書用藥現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)一直存在爭議，如何界定超說明書使用藥品的合理與合法性是個(gè)難題。

超說明書用藥在臨床非常常見，尤其是在兒童、孕婦及罕見病的臨床藥物治療中。有研究稱，美國兒科的超說明書用藥情況最高能占到50%～90%，而針對英國利物浦婦女醫(yī)院的研究也顯示，該院孕婦用藥中有84%的藥品品種存在超說明書用藥情況。我國兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏，有數(shù)據(jù)顯示約半數(shù)以上為超說明書用藥。

對于超說明書用藥現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)一直存在爭議，如何界定超說明書使用藥品的合理與合法性是個(gè)難題。

超說明書用藥緣何而起

首先是藥品說明書更新滯后。藥品上市后，經(jīng)過長時(shí)間廣泛地應(yīng)用于臨床，臨床醫(yī)師通過患者的反饋會(huì)發(fā)現(xiàn)某些藥品在說明書之外的新的用法。從治療疾病、保障患者健康的角度，這些新的用法將不可避免地在臨床應(yīng)用。但要增加新的用法，醫(yī)藥企業(yè)要按照規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)，再由相關(guān)部門進(jìn)行審核，以保證藥品用法的安全性。如果增加新用法帶來的經(jīng)濟(jì)利益有限，醫(yī)藥企業(yè)往往缺少動(dòng)力按規(guī)范去修訂說明書，并未對某些用量少的適應(yīng)證或用法進(jìn)行注冊。

其次是藥品研發(fā)臨床實(shí)驗(yàn)困難。眾所周知，藥品在批準(zhǔn)上市前要經(jīng)歷一系列嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)。藥品臨床試驗(yàn)難以開展，便無法獲得批準(zhǔn)上市需要的足夠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。但由于實(shí)驗(yàn)人群的缺乏，造成研發(fā)受阻的情況較為常見。一方面，國家對于藥品臨床試驗(yàn)受試者的條件控制十分嚴(yán)格，我國從2003年起才允許兒童參與藥品臨床試驗(yàn)，目前有些藥品臨床試驗(yàn)依然禁止孕婦參加；另一方面，即便法律允許，孕婦、兒童往往是一個(gè)家庭的中心，很少有家庭愿意讓自己家中的孕婦、孩子去進(jìn)行臨床試驗(yàn)；此外，部分針對罕見病的藥品，即使患者愿意成為研發(fā)受試者，但由于患者總數(shù)的缺乏，樣本量不足以滿足研發(fā)需要。正是因?yàn)樗幤费邪l(fā)臨床試驗(yàn)的困難，所以藥品說明書經(jīng)常注明在兒童和妊娠期婦女中的療效及安全性信息尚未得到證實(shí)。而明確注明針對罕見病治療的藥品，則更是少之又少。

除此之外，還有醫(yī)藥企業(yè)利益驅(qū)使。醫(yī)藥企業(yè)的目的是追求利益最大化，而其利潤主要由研發(fā)成本、生產(chǎn)成本及藥品銷量決定。為了盡可能降低研發(fā)生產(chǎn)成本，增加藥品銷量，獲得更大利益，醫(yī)藥企業(yè)在藥品臨床應(yīng)用過程中，經(jīng)常會(huì)避開通過規(guī)范的程序修訂藥品說明書，轉(zhuǎn)而通過醫(yī)藥代表、學(xué)術(shù)會(huì)議等方式，向臨床醫(yī)師推廣超出藥品說明書的用法，來擴(kuò)大藥品的臨床使用適應(yīng)證范圍，提高藥品用量，增加企業(yè)收入。

觀點(diǎn)一：合法行為，屬于特殊治療

根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》，特殊檢查、特殊治療的定義包括有一定危險(xiǎn)性，可能產(chǎn)生不良后果的檢查和治療或者臨床試驗(yàn)性檢查和治療。而超說明書用藥因安全性未得到證實(shí)，所以肯定具有一定危險(xiǎn)性和試驗(yàn)性，符合特殊治療的定義。該定義體現(xiàn)了超說明書用藥的顯著特征。另外，根據(jù)《處方管理辦法》第六條第九款的規(guī)定，“藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注明原因并再次簽名”。因此，可以認(rèn)為，超說明書用藥作為特殊治療，依據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》第三十三條的規(guī)定，只要醫(yī)療機(jī)構(gòu)在超說明用藥前向患者充分解釋說明，并取得了患者的同意及簽字，就應(yīng)當(dāng)將其認(rèn)定為為了保障患者健康采取的特殊治療，屬于合法行為。

觀點(diǎn)二：違法行為，不能阻卻違法

有學(xué)者認(rèn)為，醫(yī)療行為要具有合法性，除了需要具備違法阻卻事由外，還需要醫(yī)療行為符合“正當(dāng)業(yè)務(wù)行為說”，即只有醫(yī)療行為具有業(yè)務(wù)上的正當(dāng)性，才能夠被正常化。我國《處方管理辦法》第14條規(guī)定，“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方”。《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第18條規(guī)定，“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循有關(guān)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床路徑、臨床診療指南和藥品說明書等合理使用藥物”。因此，超說明書用藥違反了相關(guān)規(guī)章的明確規(guī)定，不具有業(yè)務(wù)上的正當(dāng)性，即便存在違法阻卻事由，也無法阻卻其違法性。

超說明書用藥的法律定性

我國法律法規(guī)還未對超說明書用藥有明確的規(guī)定。目前，對于超說明書用藥行為的法律定性各方觀點(diǎn)不一，主要有以下三種觀點(diǎn)。

觀點(diǎn)三：違法行為，但可以阻卻違法

幾乎所有的醫(yī)療行為，包括放射檢查、藥物治療、手術(shù)治療等，都會(huì)在一定程度上侵犯患者的身體或健康利益，通常情況下都符合違法的構(gòu)成要件，具有違法性。所謂醫(yī)療干預(yù)，本質(zhì)上是利弊的權(quán)衡和選擇，即用相對較小的醫(yī)療侵害換取較大的醫(yī)療收益。但是基于相關(guān)違法阻卻事由的存在，可以阻卻其違法性的產(chǎn)生。超說明書用藥的違法阻卻事由包括緊急避險(xiǎn)和被害人承諾。《侵權(quán)責(zé)任法》第三十一條規(guī)定“因緊急避險(xiǎn)造成損害的，由引起險(xiǎn)情發(fā)生的人承擔(dān)責(zé)任。如果危險(xiǎn)是自然原因引起的，緊急避險(xiǎn)人不承擔(dān)責(zé)任或者給予適當(dāng)補(bǔ)償”。疾病的發(fā)生是自然規(guī)律，在上述有些情形下，醫(yī)師在治療疾病時(shí)如果堅(jiān)持按照說明書用藥，患者將面臨無藥可用的情況，其生命健康權(quán)益將受到較大損害，此時(shí)醫(yī)師選擇超說明書用藥，雖然可能會(huì)增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，但是為了保證患者的生命健康這一更大利益，符合緊急避險(xiǎn)的條件，因此阻卻了超說明書用藥的違法性。

被害人承諾是指法益主體對他人侵害自己能夠支配的利益表示允諾或者同意，同樣也是違法阻卻事由。醫(yī)師在超說明書用藥前如果充分向患者告知了超說明書用藥的詳細(xì)情況及風(fēng)險(xiǎn)，患者基于保護(hù)自身的生命健康權(quán)益，同意醫(yī)師超說明書用藥并愿意承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，這是患者自由意志的真實(shí)體現(xiàn)，是利益衡量的結(jié)果，因此，此時(shí)患者的承諾也阻卻了超說明書用藥的違法性。目前，我國醫(yī)療實(shí)務(wù)上以觀點(diǎn)三為主流觀點(diǎn)。

我國法律法規(guī)還未對超說明書用藥有明確的規(guī)定。目前，對于超說明書用藥行為的法律定性各方觀點(diǎn)不一，以“違法行為，但可以阻卻違法”為主流觀點(diǎn)。

醫(yī)藥企業(yè)往往缺少動(dòng)力按規(guī)范去修訂說明書，并未對某些用量少的適應(yīng)證或用法進(jìn)行注冊。

超說明書用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)

超說明書用藥能夠讓藥品的一些前沿的用法運(yùn)用到患者身上，對有些患者的疾病治療能起到很好的促進(jìn)作用。對于某些罕見病患者來說，因?yàn)闊o法獲得足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或者因?yàn)槌杀拘б娴脑颍t(yī)藥企業(yè)沒有動(dòng)力去研制生產(chǎn)用量很少的罕見病用藥，超說明書用藥甚至可能是僅有的治療方法。因此，規(guī)范的超說明書用藥對于臨床治療有積極意義。

但是，由于超說明書用藥的用法并未在說明書上記載，也未通過規(guī)范的試驗(yàn)及相關(guān)部門審核，無法驗(yàn)證其安全性和有效性，所以，超說明書用藥也存在很大風(fēng)險(xiǎn)，比較常見的風(fēng)險(xiǎn)包括以下幾方面。

一是用藥安全問題。藥品的說明書用法經(jīng)過了嚴(yán)格的試驗(yàn)和臨床實(shí)踐，安全性能得到較大保障，而超說明書用藥則是有待證實(shí)的用法，僅憑醫(yī)師有限的臨床經(jīng)驗(yàn)可能無法避免其潛在風(fēng)險(xiǎn)。超說明書用藥具有很大的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性，實(shí)際效果難以確定，不良反應(yīng)率高，但臨床醫(yī)師可能并未完全認(rèn)識(shí)到，所以，對于超說明書用藥的隨意性可能嚴(yán)重危害患者健康。

二是引發(fā)醫(yī)療糾紛。根據(jù)《處方管理辦法》第14條和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第18條，我國目前在法律層面均要求按照藥品說明書開具處方、使用藥物，并不認(rèn)可超說明書用藥。且《侵權(quán)責(zé)任法》第58條規(guī)定“患者有損害，因下列情形之一的，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)：（一）違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定”。所以，一旦超說明書用藥時(shí)患者發(fā)生任何不良后果，醫(yī)院可能會(huì)被認(rèn)定為違反診療規(guī)范，可能處于被推定過錯(cuò)的不利位置。

三是醫(yī)保拒付等其他風(fēng)險(xiǎn)。以北京市為例，根據(jù)藥品目錄規(guī)定，“使用《藥品目錄》內(nèi)的藥品，要嚴(yán)格按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局對該藥品規(guī)定的適應(yīng)證范圍使用”。北京市《醫(yī)療保險(xiǎn)審核拒付原因和處理辦法》也將超說明書用藥定性為不合理用藥，如果藥品使用時(shí)適應(yīng)證和用法超出藥品說明書的規(guī)定，醫(yī)保將對該費(fèi)用拒付。

超說明書用藥的應(yīng)對之策

有學(xué)者在2012年檢索了世界各國超說明書用藥的法律、法規(guī)、指南，結(jié)果顯示，全球有與超說明書用藥相關(guān)立法的國家僅有7個(gè)，其中美國、德國、日本等六國明確規(guī)定允許超說明書用藥，印度則明確禁止。澳大利亞、中國、南非則由政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說明書用藥相關(guān)的指南或建議。

目前，我國在國家層面尚未對超說明書用藥作出規(guī)定，僅有廣東省藥學(xué)會(huì)在2010年發(fā)布過《藥品未注冊用法專家共識(shí)》，四川省藥學(xué)會(huì)于2013年、中國藥理學(xué)會(huì)于2015年發(fā)布了《超說明書用藥專家共識(shí)》。

在目前我國法律沒有明確定性的前提下，為了發(fā)揮超說明書用藥的積極作用，降低其風(fēng)險(xiǎn)，可以參考我國相關(guān)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《專家共識(shí)》，在臨床實(shí)踐中從以下幾個(gè)方面，對超說明用藥的適用進(jìn)行管理。

第一，疾病影響患者生活質(zhì)量或危及生命，無合理的可替代藥品。此時(shí)還要考慮超說明書用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)以及不同治療方案對患者病情的治療效果，充分權(quán)衡利弊，選擇能最大限度保護(hù)患者健康的治療方法。

第二，用藥目的必須僅僅是為了患者健康利益。應(yīng)將用藥目的進(jìn)行嚴(yán)格限制，醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格遵從“良父義務(wù)”，用藥應(yīng)以患者利益最大化為原則。

第三，有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)。中國藥理學(xué)會(huì)在《超說明書用藥專家共識(shí)》中將超說明書用藥的證據(jù)根據(jù)推薦強(qiáng)度分為五個(gè)等級(jí)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)及臨床醫(yī)師在不可避免需要超說明書用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇證據(jù)可靠度更高的用法，盡可能降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

第四，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立院內(nèi)的超說明書用藥管理制度，對超說明書用藥的院內(nèi)申請備案流程進(jìn)行明確。臨床醫(yī)師可申請超說明書用藥備案，申請時(shí)應(yīng)當(dāng)說明超說明書的用法、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等內(nèi)容。醫(yī)院藥事管理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)對超說明書用藥內(nèi)容進(jìn)行討論審核，綜合評估超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)、必要性等問題，給出最終意見。對于藥事管理委員會(huì)同意的超說明書用藥方案，應(yīng)當(dāng)提報(bào)倫理委員會(huì)審核同意并在院內(nèi)備案后使用。

第五，充分告知患者超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)以及可采取的不同治療方案，保證患者理解并同意，簽署知情同意書。

第六，醫(yī)院應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對超說明書用藥的監(jiān)督管理，監(jiān)測超說明用藥發(fā)生不良反應(yīng)的情況。藥事管理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)定期對超說明書用藥的必要性進(jìn)行重新評估，對院內(nèi)超說明書用藥行為進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)。

未來，希望國家藥品監(jiān)督管理部門督促并出臺(tái)相關(guān)政策激勵(lì)引導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)更新說明書內(nèi)容；針對兒童、產(chǎn)婦等特殊人群的藥品研發(fā)，國家也可以從稅收、許可等方面給予大力支持。對于特殊人群用藥的臨床試驗(yàn)，可以考慮建立特殊的臨床試驗(yàn)制度，或者通過加入國際多中心臨床試驗(yàn)研究等其他方式對藥物安全性有效性等方面進(jìn)行靈活的科學(xué)評價(jià)，最大限度解決特殊人群的用藥問題。

同時(shí)，希望通過立法明確超說明書用藥行為的合法性，并對此進(jìn)行規(guī)范，以保障患者健康權(quán)益。我國可以參考相關(guān)專家共識(shí)及國外的立法情況，從超說明書用藥的定義、條件、規(guī)程，醫(yī)患雙方權(quán)利義務(wù)，風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)等方面進(jìn)行立法，保障患者權(quán)益，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)超說明書用藥的規(guī)范發(fā)展。