認(rèn)知刺激療法對(duì)老年癡呆患者干預(yù)效果的Meta分析

羅玉茹，牟光容，代鳳玲，羅 婧，劉 瑤，雷 鋮，鞠 梅△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州 646000)

老年癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，泛指于60歲以后所患的多種癡呆，分為血管性癡呆(VD)和混合型癡呆(MD)等類型[1]，據(jù)WHO 2016年最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界已有4 700萬AD患者，占全世界老年人口的5%，且每年新增病例990萬[2]。AD作為一種老年慢性疾病，已成為全球性共有問題，給患者及其家庭、社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)[3]，并越來越多的被各國研究者關(guān)注。但AD在臨床尚無特效的醫(yī)治方法，且近10年來無新藥物被批準(zhǔn)使用[4]，有研究表明非藥物治療在認(rèn)知能力和日常活動(dòng)能力等方面有較好的療效[5]。由于患者的認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，而合適的心理社會(huì)干預(yù)可延緩疾病進(jìn)程[6]，提高患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[7]。因此在國外，結(jié)構(gòu)化的認(rèn)知刺激療法(cognitive stimulation therapy，CST)已作為一項(xiàng)非藥物干預(yù)，被納入英國國家臨床優(yōu)化研究所(NICE)頒布的臨床指南來治療癡呆癥[8]，CST則是目前運(yùn)用廣泛的認(rèn)知刺激項(xiàng)目之一[9]。CST是指參與一系列能提高癡呆患者認(rèn)知功能和社會(huì)綜合功能的干預(yù)性活動(dòng)措施，以討論時(shí)事、往事回憶、詞組游戲等多個(gè)主題的活動(dòng)來刺激認(rèn)知功能，活動(dòng)形式主要包括回憶治療，現(xiàn)實(shí)導(dǎo)向，社會(huì)活動(dòng)和感覺運(yùn)動(dòng)。國內(nèi)關(guān)于CST的相關(guān)報(bào)道較少見，且其對(duì)于AD患者的干預(yù)效果尚未明確[10]，因此本文就國內(nèi)外AD患者CST的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析和討論，為其進(jìn)一步的研究與有效干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 中文文獻(xiàn)應(yīng)用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，外文文獻(xiàn)應(yīng)用PubMed、Embase，檢索CST對(duì)AD患者影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，檢索時(shí)限為建庫至2017年9月。英文檢索詞：cognitive stimulation,memory therapy,memory stimulation,global stimulation,cognitive psycho stimulation;vascular dementia,dementia,alzheimer′s disease;RCT,controlled trial,random。中文檢索詞：認(rèn)知刺激、老年癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆。檢索詞分為目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩部分，在主題詞與自由詞結(jié)合的基礎(chǔ)上，根據(jù)數(shù)據(jù)庫的不同進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。同時(shí)所有的檢索策略均經(jīng)過多次檢索后確定。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象符合世界衛(wèi)生組織國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10)或美國精神病學(xué)會(huì)診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)，診斷為AD，且納入研究的患者平均年齡在60歲以上，不分性別、國籍;(2)研究類型為RCT，限制語種為漢語和英語。(3)干預(yù)措施，試驗(yàn)組進(jìn)行按一定方案設(shè)計(jì)的認(rèn)知刺激治療，對(duì)照組進(jìn)行非認(rèn)知刺激的常規(guī)護(hù)理治療。(4)結(jié)局指標(biāo)，有一項(xiàng)及以上評(píng)價(jià)患者心理或生理狀況的指標(biāo)：使用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)，AD認(rèn)知功能評(píng)定量表(ADAS-Cog)，日常生活能力量表(ADL)，AD生命質(zhì)量測(cè)評(píng)量表(QoL-AD)，老年抑郁量表(GDS)和康奈爾癡呆抑郁量表(CSDD)來評(píng)定。提供干預(yù)前后得分均值及標(biāo)準(zhǔn)差。(5)干預(yù)前試驗(yàn)組與對(duì)照組在一般人口學(xué)特征及所觀察的指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)的語種為非中英文;(2)理論性研究、個(gè)案研究、綜述或Meta分析;(3)研究對(duì)象為引起癡呆的可治療的其他疾病;(4)相同作者相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)告;(5)重要數(shù)據(jù)報(bào)道不全且聯(lián)系作者后無回復(fù)，無法利用的文獻(xiàn)。

1.2.2資料提取 由兩名研究者獨(dú)立閱讀文章的題目和摘要，對(duì)初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)的行進(jìn)一步全文閱讀，而后對(duì)納入結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧由第3名研究者決定是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：(1)納入文獻(xiàn)基本信息，包括題目、作者、發(fā)表年份;(2)研究特征，包括研究對(duì)象的一般特征、樣本量、干預(yù)時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)等;(3)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，包括隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等;(4)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)，包括認(rèn)知功能、抑郁情緒、生活質(zhì)量和日常生活能力。

1.2.3納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)估納入的RCT，評(píng)價(jià)包括以下方面：隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；分配方案的隱藏；盲法的實(shí)施；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告結(jié)果；其他偏倚來源。其中，完全滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的，存在各種偏倚的可能最小，為A級(jí)；部分滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性為中度，為B級(jí)；完全不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最高，為C級(jí)[11]。評(píng)價(jià)中有分歧的地方通過第3名評(píng)價(jià)員介入仲裁。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，則認(rèn)為同質(zhì)，使用固定效應(yīng)模型(FEM)分析，若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，對(duì)其異質(zhì)性來源分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響下，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)進(jìn)行分析。當(dāng)對(duì)同一干預(yù)措施指標(biāo)的測(cè)量方法相同時(shí)，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行分析，當(dāng)測(cè)量方法不同或不同研究間均數(shù)差異較大時(shí)，選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析，所有分析均計(jì)算95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的一般情況及特征 最終納入18項(xiàng)RCT[12-29]。文獻(xiàn)納入流程及特征，見圖1、見表1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次納入的18篇文獻(xiàn)中，16篇文獻(xiàn)[12-15,17-21,23-29]的方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)較好，為A級(jí)；2篇文獻(xiàn)[16,22]質(zhì)量中等，為B級(jí)。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1認(rèn)知功能干預(yù)效果 14篇文獻(xiàn)[12-25]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后MMSE得分，按干預(yù)時(shí)間不同分為3個(gè)亞組，各亞組在結(jié)局指標(biāo)上異質(zhì)性較小，采用FEM進(jìn)行Meta分析試驗(yàn)組評(píng)分明顯高于對(duì)照組(95%CI：1.51～2.10，P<0.01)，見圖2。5篇文獻(xiàn)[23-27]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后ADAS-Cog得分，結(jié)局指標(biāo)間異質(zhì)性小(P=0.09，I2=49%)，采用FEM進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組評(píng)分明顯低于對(duì)照組(95%CI：-1.78～-0.95，P<0.01)，見圖3。

表1 納入研究的一般情況及特征

①:MMSE;②:GDS;③:CSDD;④:ADL;⑤:Qol-AD;⑥:ADAS-Cog

圖2 CST對(duì)AD患者M(jìn)MSE得分影響森林圖

2.3.2抑郁情緒干預(yù)效果 按所用量表不同分為兩個(gè)亞組，3篇文獻(xiàn)[14,18,24]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后GDS得分，結(jié)局指標(biāo)間存在異質(zhì)性(P=0.005，I2=81%)，采用REM進(jìn)行Meta分析，95%CI：-6.14～-0.42，P=0.02;4篇文獻(xiàn)[18-19,21,28]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后CSDD得分，結(jié)局指標(biāo)間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，采用REM進(jìn)行Meta分析,95%CI：-5.35～1.16，P=0.21，見圖4。

圖3 CST對(duì)AD患者ADAS-Cog得分影響森林圖

圖4 CST對(duì)AD患者抑郁情緒影響森林圖

圖5 CST對(duì)AD患者生活質(zhì)量影響森林圖

圖6 CST對(duì)AD患者日常生活能力影響森林圖

2.3.3生活質(zhì)量與日常生活能力比較 6篇文獻(xiàn)[20-23,28-29]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后QoL-AD得分，結(jié)局指標(biāo)間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，采用REM進(jìn)行Meta分析，95%CI：0.37～4.55，P<0.01，見圖5。4篇文獻(xiàn)[19,21,24-25]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)后ADL得分，結(jié)局指標(biāo)間不存在異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，采用FEM進(jìn)行Meta分析，95%CI：0.26～0.98，P<0.01，見圖6。

2.3.4文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 采用倒漏斗圖來評(píng)價(jià)認(rèn)知功能相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果大致呈對(duì)稱分布，提示納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。由于抑郁情緒、生活質(zhì)量與自理能力評(píng)價(jià)納入的研究樣本量較少，因此未做倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

3 討 論

3.1納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本Meta分析納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。納入的18個(gè)RCT中，16個(gè)具體描述了隨機(jī)分組序列產(chǎn)生的方法，14個(gè)采用單盲法，2個(gè)采用雙盲，16個(gè)對(duì)隨機(jī)分配方案進(jìn)行了充分的隱藏，試驗(yàn)均明確指出兩組基線情況可比，并有詳細(xì)資料。18個(gè)RCT中，16個(gè)試驗(yàn)質(zhì)量等級(jí)為A，2個(gè)為B。因此，結(jié)果具有較高的可靠性。

3.2認(rèn)知刺激對(duì)AD患者影響的效果評(píng)價(jià) 本研究主要通過認(rèn)知功能、抑郁情緒、生活質(zhì)量與自理能力4個(gè)指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組MMSE得分提高1.81分，而干預(yù)6個(gè)月以上亞組的結(jié)果得分效應(yīng)明顯高于另外兩組(0～3、3～6個(gè)月組)，而ADAS-Cog得分降低1.36分。以上證據(jù)均表明，CST能改善AD患者認(rèn)知功能，且CST對(duì)MMSE的提高更偏向于一種遠(yuǎn)期作用，適合長期施行干預(yù)。

Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組生活質(zhì)量得分提高2.46分，日常生活能力提高0.62分。表明CST作為改善AD患者認(rèn)知功能最有效的非藥物干預(yù)方法之一，在為認(rèn)知損害的患者提供了增加社會(huì)交往的機(jī)會(huì)的同時(shí)，生活質(zhì)量和自理能力也得到改善。這可能與其有效地防止皮質(zhì)衰變和認(rèn)知障礙，實(shí)質(zhì)性地預(yù)防和恢復(fù)大腦功能和認(rèn)知屬性有關(guān)[30]。

通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受CST的AD患者在以上4個(gè)指標(biāo)中，其中認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與自理能力與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明CST在延緩AD患者癡呆進(jìn)程和康復(fù)中具有重要的作用，CST對(duì)AD患者的認(rèn)知能力是有益的。分析其原因可能為在CST中，干預(yù)者為患者制訂系統(tǒng)的腦刺激康復(fù)干預(yù)措施，包括回憶、現(xiàn)實(shí)導(dǎo)向、身體活動(dòng)等[31]，并于干預(yù)過程中與患者間進(jìn)行雙向情感溝通，提高患者歸屬感與社會(huì)認(rèn)同感，增強(qiáng)患者參與動(dòng)機(jī)，同時(shí)最大限度刺激、利用其現(xiàn)存功能，充分激發(fā)其精神活動(dòng)，使認(rèn)知功能大大改善。

本研究發(fā)現(xiàn)，接受CST的AD患者在抑郁情緒指標(biāo)上與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明CST并未改善AD患者的抑郁情緒，這可能與納入的研究較少及納入的研究多為陰性結(jié)果有關(guān)。

3.3局限性 本Meta分析的異質(zhì)性來源包括樣本量大小的不同，以及認(rèn)知刺激的干預(yù)方法在各研究中并非完全細(xì)化與統(tǒng)一，這些是導(dǎo)致本研究異質(zhì)性的主要原因。且納入的研究中盲法僅兩篇使用了雙盲，其他為單盲或不詳。因此，下一步研究應(yīng)在文章方法學(xué)質(zhì)量與數(shù)據(jù)提取中嚴(yán)格控制，提升文獻(xiàn)數(shù)量與質(zhì)量，充實(shí)數(shù)據(jù)資料。同時(shí)在分析中對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行深入的具體細(xì)化與統(tǒng)一，提高研究間的同質(zhì)性，檢驗(yàn)療效效應(yīng)大小與變量間的關(guān)系，以進(jìn)一步探討認(rèn)知刺激干預(yù)對(duì)AD患者的臨床意義。

CST能夠改善AD患者的認(rèn)知功能，日常生活能力以及生活質(zhì)量，對(duì)抑郁情緒的效果有待進(jìn)一步的研究。由于有效的認(rèn)知刺激干預(yù)措施的“活性成分”較多，需進(jìn)行更多不同刺激計(jì)劃的比較研究來正確評(píng)估AD中CST的干預(yù)效果。