預后營養指數評估肝細胞癌患者手術風險及預后的臨床意義

李小艷，陳國棟

(南華大學附屬第一醫院：1.臨床營養科；2.肝膽胰外科，湖南衡陽 421001)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種常見的惡性腫瘤，其中中國占全球總發病率的一半，嚴重危害著我國人民的生命健康[1]。近10年來由于手術切除率的逐步增加、肝臟切除技術的明顯提高，HCC患者術后并發癥的發生率及病死率已明顯降低[2]，但5年生存率仍為40%～50%，甚至更低，預后極差[3]。因此，有必要進一步研究影響HCC患者預后的決定因素，對于HCC的防治具有十分重要的意義。目前營養及免疫評分指標-預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)受到重視，國外一些研究證實其與多種惡性腫瘤的預后密切相關[4-6]。本研究擬探討PNI 對可切除HCC的手術風險與預后的評估作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2000年1月至2009年12月在本院行肝切除術的HCC患者90例，其中男73例，女17例，年齡21～75歲，中位為51歲。納入標準：(1)接受肝切除術；(2)術后病理明確診斷為HCC；(3)入院前均未行放化療、經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)及射頻消融(RFA)等治療；(4)肝功能評估為Child A或Child B級。剔除標準：(1)遠處轉移且無法切除；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)缺乏術前1周內外周血淋巴細胞總數和血清清蛋白結果；(4)破裂出血等行急診手術患者；(5)無隨訪記錄者。該研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1PNI計算方法 患者入院后完善生化檢查、血常規，計算PNI：PNI=血清清蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(109/L)[4]。采用經驗性設定45作為分界值[7]，將90例患者分為營養較好組(A組，PNI≥45，n=37)和營養較差組(B組，PNI<45，n=53)。并根據臨床病理特征比較PNI在各組間是否存在差異，從而分析其與臨床病理特征的關系。

1.2.2資料采集 組織標本離體后測量腫塊的最大直徑，觀察腫瘤結節數目及包膜。鏡下明確是否存在靜脈浸潤。Edmonson-Steiner(E-S)分級標準：Ⅰ～Ⅱ級分化高，癌細胞形態跟正常肝細胞極為接近；Ⅲ～Ⅳ級分化低，癌細胞形態表現為細胞核大、深染且細胞質少。在收集上述HCC患者臨床資料的同時建立SPSS隨訪庫，詳細登記患者的資料，并從手術切除當天開始計算患者的無瘤生存時間(PFS)和總生存時間(OS)。同時采取定期隨訪，主要是患者來院復查、電話隨訪、郵件、信訪、QQ等形式，隨訪間隔3個月，隨訪內容主要為術后復查結果、恢復情況、是否復發及生存時間等。兩組HCC患者的隨訪均截止到2015年12月31日。患者由HCC導致復發轉移或死亡即為隨訪的終止點；其中隨訪截止時尚未出現因HCC導致的復發轉移或死亡29例，或死于其他疾病2例(自殺1例、心腦血管意外1例)，這些都記為刪失數據，其中刪失數據為31例(34.44%)。

2 結 果

2.1PNI與臨床病理特征的關系 90例HCC患者術前PNI為27.20～58.70，平均為44.90±5.60。結果顯示，B組患者與HCC存在肝硬化(χ2=11.495，P=0.001)、無包膜形成(χ2=4.131，P=0.042)、多個腫瘤結節(χ2=6.654，P=0.010)、TNM分期(χ2=4.476，P=0.034)及E-S分級(χ2=4.925，P=0.027)密切相關，而與乙肝表面抗原(HBsAg)、甲胎蛋白(AFP)等其他臨床病理參數無明顯相關(P>0.05)，見表1。

表1 PNI與HCC患者臨床病理特征的關系[n(%)]

2.2兩組患者術后并發癥及相關指標比較 兩組均無病例死亡，但術后發生肺部感染及反應性胸腔積液的比例均較升高，其中A組并發癥發生率均低于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。A組肛門排氣排便平均時間分別比B組提前17.1 h和25.5 h;A組術后住院時間較B組縮短，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者術后并發癥及相關指標比較

a:P<0.05，與A組比較

2.3PNI與術后生存時間的關系 A、B組患者的中位OS分別為40.00、16.00個月，B組OS明顯低于A組(P<0.01)。A、B組患者中位PFS分別為35.00、14.40個月，B組PFS也明顯低于A組(P=0.001)，見圖1。

圖1 兩組患者的OS和PFS比較

2.4影響生存時間的獨立危險因素 將OS進行單因素Cox回歸分析時，發現有無肝硬化(P=0.018)、是否有包膜(P=0.015)、腫瘤結節數(P=0.005)、TNM分期(P=0.038)、E-S分級(P=0.010)及PNI高低(P=0.001)這6項因素與HCC患者的預后相關；針對單因素分析P≤0.100的病理特征進一步行多因素Cox回歸分析時，發現PNI高低(HR：0.485，95%CI：0.246～0.953，P=0.036)成為影響HCC預后的獨立危險因素。將PFS進行單因素Cox回歸分析時，發現有無肝硬化(P=0.026)、是否有包膜(P=0.026)、腫瘤結節數(P=0.004)、E-S分級(P=0.016)及PNI高低(P=0.001)這5項因素與HCC患者的預后相關；進一步行多因素Cox回歸分析發現腫瘤直徑(HR：2.290，95%CI：1.136～4.618；P=0.021)成為影響HCC預后的獨立危險因素，見表3。

表3 Cox比例風險回歸模型分析影響90例HCC患者OS及PFS的因素

續表3 Cox比例風險回歸模型分析影響90例HCC患者OS及PFS的因素

3 討 論

HCC作為亞洲最常見的惡性腫瘤，具有發病率高、預后差、病死率髙的特征，嚴重威脅國民的生命健康。雖然手術切除技術及切除率不斷提高，但患者的預后并無明顯改善。因而，針對HCC患者研究影響其預后的關鍵因素具有重要的意義與價值。有研究發現HCC的預后是由多因素決定，包括HCC組織學類型、手術切除類型、淋巴結清掃情況、切緣情況、有無行TACE及RFA等綜合治療等；也包括大量的分子標志物，比如AFP、AFP-L3、DCP、GP73、DKK1及GNAI3等[8-9]，但這類指標大部分用于基礎研究，同時因為檢測費用昂貴，無法在臨床上得到廣泛應用。因此，臨床上迫切需要尋求一種簡便可行且具有較好預測價值的預后指標。

HCC患者圍術期易出現營養不良，主要由于攝入不足、消化吸收障礙、營養物質代謝異常及蛋白合成能力下降等原因導致。目前HCC患者術前評價營養狀況多采用營養風險評估2002(NRS 2002)[10]，但該工具包括較多指標及步驟，相對復雜和繁瑣，且過多依賴于臨床醫師的主觀評估，因而未能在臨床實踐中廣泛應用。術前營養不良及差的免疫狀態是導致HCC患者預后不良的重要原因，因此，本研究期望通過對術前營養及免疫狀況的評估來準確判斷預后，并通過積極改善術前營養及免疫狀況來降低術后并發癥而提高療效[11-12]。基于營養及免疫狀態的評分系統，PNI新近得到較多關注，近來國內外文獻報道PNI與胃癌[4,13-15]、結直腸癌[5,16]、胰腺癌[6]、肝癌[7,17]及肺癌[18]等多種腫瘤的預后密切相關。因為PNI是基于術前常規化驗中的血漿清蛋白和淋巴細胞總數兩項指標，數據便于獲取，計算方法簡單，易于臨床便捷使用。因此，PNI可望在更多惡性腫瘤的預后評判中發揮作用。PINATO等[7]在2012年首次報道過PNI評估HCC預后的情況，通過Cox回歸分析PNI與HCC一部分臨床病理特征的相關性，并提出PNI是影響HCC患者OS預后的危險因素，這提示PNI與HCC預后可能存在密切相關。本研究納入HCC患者，通過結合手術風險評估指標、更全面的臨床及預后資料，旨在更深入探討PNI對可切除HCC患者的手術風險與預后評估作用。

目前文獻中尚無統一的方法來獲取PNI的分界值，有的研究采用中位數作為分界值，有的則采用ROC曲線法計算出PNI，本研究采用經驗性設定45作為分界值將PNI分為高低值組，其分類方法比較簡單，在臨床上廣泛采用[5-7]。本研究結果顯示,B組患者的術后并發癥發生率高于A組，但差異無統計學意義(P>0.05)，可能受樣本數少的影響；但本研究結果顯示，A組肛門排氣、排便平均時間比B組提前(P<0.05)，術后住院時間縮短(P<0.05)，跟文獻[11,15-18]研究結果基本一致。以上研究均表明PNI能較準確地反映HCC患者的手術風險及腸道恢復能力，是一個具有臨床應用價值的手術風險評估指標。進一步研究發現PNI與HCC患者肝硬化、包膜形成、結節數目、TNM分期及E-S分級密切相關，這些臨床病例特征與HCC的肝內血行播散和直接侵犯密切相關，是影響HCC預后的重要危險因素。我國約90%以上的結節性HCC具有HBV相關的肝硬化組織學背景，這些導致了肝硬化跟HCC預后密切相關[19]。其中有包膜的HCC通常呈膨脹性生長，而無包膜的具有更差的腫瘤生物學行為，因為包膜形成產生了阻止HCC侵襲的天然屏障，且其形成與否體現了基因表型的差異性，從而影響HCC侵襲轉移的能力與長期預后[20]。結節型HCC多由肝內轉移造成，但也可能來源于HCC多中心的發生，目前把腫瘤結節數目當成是影響HCC預后的另一個重要危險因素[21]。

綜上所述，PNI能較好地反映HCC患者的預后，在臨床上具有較好的應用價值，是一項簡便有效的預測指標，具有可行性，可作為目前常用判斷HCC預后指標的有效補充。研究提示可在術前常規計算HCC患者的PNI，對處于營養及免疫功能較差狀況的低PNI患者予以積極糾正，協助制訂和實施營養計劃，從而改善這些HCC患者的臨床預后。但PNI是否可以廣泛應用于各種惡性腫瘤的預后評判，尚需在更大樣本的多中心前瞻性研究中進行驗證。