利伐沙班和依諾肝素在預防髖部周圍骨折和下肢長骨骨折患者深靜脈血栓形成的對照研究

賈家猛，吳 青，何江濤，王寅旭，王 楠

深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)好發于下肢，常繼發于創傷、分娩、腫瘤、手術等，目前認為DVT形成的主要因素包括血管內膜損傷、血流速度緩慢和血液高凝狀態[1]。DVT常引起患肢腫脹、疼痛、淺靜脈曲張，栓子脫落后可致命性肺動脈栓塞[2-3]， 給患者造成巨大危害的同時也大大增加社會經濟負擔。國內外學者對人工關節置換術后DVT形成的預防已經有了共識[4-5]，但在DVT同樣高發的創傷骨科中還未引起足夠的重視。抗凝藥物在血栓防治的過程中扮演著重要的角色，利伐沙班和依諾肝素均為臨床常用抗凝藥物，其在關節置換領域的運用已較為成熟[6]，但在創傷骨科中的運用尚無統一規范。本研究通過比較髖部周圍骨折和下肢長骨骨折患者圍手術期運用利伐沙班和依諾肝素預防DVT的效果及出血風險，來評估其療效及安全性，以指導其在創傷骨科中的應用。

資料與方法

1 一般資料

川北醫學院附屬醫院骨科2015年7月—2017年7月入院的髖部、下肢長骨骨折患者180例，分為口服利伐沙班組和皮下注射依諾肝素組各90例(其中每組包括股骨頸骨折20例、股骨轉子間骨折30例、股骨干骨折20例、脛骨骨折20例)。

納入標準：(1)新鮮骨折(受傷后3周以內)；(2)入院時多普勒彩超提示無DVT形成；(3)患者均簽署知情同意書，并報備醫院倫理委員會。

排除標準：(1)有肝、腎功能損害；(2)有凝血功能障礙；(3)伴有活動性出血；(4)術后出現感染等并發癥；(5)出現藥物過敏或其他藥物不良反應；(6)無法完成6個月隨訪。

2 藥品與測量儀器

利伐沙班片(北京拜耳公司，規格：10mg/片，批號：X01XZKB)；依諾肝素(南京賽諾菲公司，規格：0.6mL/支，批號：2SV27)。超聲采用Vivid E9彩色多普勒診斷儀(美國GE公司)；血流動力學指標檢測采用COATRON1800全自動凝血分析儀(德國德高公司)。

3 研究技術及評價方法

(1)將納入統計的180例患者分為口服利伐沙班組和皮下注射依諾肝素組，利伐沙班組入院后口服利伐沙班10mg qd，術前24h停用，術后6h恢復使用，術后連續使用35d后停用；依諾肝素組入院后皮下注射依諾肝素0.6mL qd，術前12h停用，術后12h恢復使用，術后連續使用21d后停用。

(2) 統計顯性失血量(術中失血量+術后引流量)、隱性失血量(隱性失血量根據Sehat等[7]的方法計算)，并計算失血總量(失血總量=顯性失血量+隱性失血量+輸血量)，將失血量來作為評價兩種藥物出血風險的一項指標。

(3) 測量并比較兩組患者術前、術后3d、術后2周的凝血指標，包括血小板數量(PLT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶還原時間(PT)、D-二聚體值。檢測凝血指標的變化并將其作為評價兩種藥物出血風險的另一指標。

(4) 進行下肢血管彩超篩查，隨訪統計兩組患者術后6個月發生DVT的例數，以此評價兩種藥物預防DVT的效果。需要特別說明的是為了控制偏倚，手術均由同一組醫生完成，術后測量與計算也均由同一名非手術醫生完成。

4 統計學分析

結 果

1 一般資料

兩組患者在年齡、性別、體重指數等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組患者在同骨折部位的失血量比較

兩組患者在同骨折部位的失血量差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3 兩組患者血流動力學指標

兩組患者在術前、術后3d、術后2周PLT、APTT、PT、D-二聚體值變化的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

4 隨訪兩組患者出現血栓的情況

術后進行6個月雙下肢血管多普勒彩超隨訪，口服利伐沙班組患者出現血栓24例，依諾肝素組患者出現血栓例數19例，差異無統計學意義(P=0.075，>0.05)。

表1 兩組患者的一般資料

表2 兩組患者中各個部位骨折失血總量比較

表3 兩組患者術前、術后3d、術后2周凝血指標變化

組別PT(s)術前術后3d術后2周D-二聚體(μg/L)術前術后3d術后2周口服利伐沙班組(n=90)11.50±2.2713.76±3.8415.88±3.43411.23±132.47405.65±130.79399.28±129.03依諾肝素組(n=90)12.52±3.5212.91±2.5414.46±2.46423.78±145.12409.02±126.53414.49±133.77P值0.169 0.319 0.483 0.096 0.545 0.162

討 論

髖部骨折和下肢長骨骨折往往伴隨著高能量損傷，骨折斷端對局部靜脈的刺激和損傷可能促進血栓形成，加之患者往往需長期臥床，造成血流緩慢狀態，滿足了血栓形成的條件。有研究證明，骨折的部位越多，血栓發生的概率越高[8]。DVT形成則意味著更大的風險、錯過最佳手術時間窗、更長的住院周期及更昂貴的住院費用，所以髖部和下肢骨折的患者均需抗凝治療[9]。隨著對DVT認識的提高，抗凝藥物的選擇成為了創傷骨科醫生的必修課。目前臨床上常用的抗凝劑有維生素K拮抗劑(如華法林)、低分子肝素(如依諾肝素)、新型口服抗凝藥(如利伐沙班)，其抗凝機制各有不同[10-11]。有研究證實華法林的出血風險高于利伐沙班，并且華法林的一旦出現重大出血風險，很可能會危及患者生命[12-13]，而且華法林在抗凝過程中需監測國際標準化比值(INR值)，不太適用于骨折患者。Bauersachs等[14]研究發現利伐沙班用于治療伴有腎功能損害的患者DVT時出血風險遠遠低于依諾肝素和華法林。盡管如此，在預防DVT形成方面，還未發現利伐沙班有明顯的優勢。

本次研究筆者發現，在股骨頸骨折、股骨轉子間骨折、股骨干骨折、脛骨干骨折這四類最常見的髖部和下肢長骨骨折DVT預防中，利伐沙班相較于依諾肝素并無明顯優勢。其原因有以下幾點：(1)兩種藥物使用時均無需監測INR值，較為方便；(2)通過隨訪6個月筆者發現兩組患者發生DVT的概率并無明顯差異，說明這兩種藥物預防DVT形成的療效并無差異；(3)兩組患者的圍術期失血總量、術前及術后各階段血流動力學指標并無明顯差異，一定程度上說明這兩種藥物的出血風險也無差異，這跟楊禮慶等[15]的研究結果類似。實驗過程中發現，兩種藥物都比較安全，沒有患者出現嚴重的出血傾向，但有5例患者因皮下注射依諾肝素出現了不同程度的局部皮膚反應，不得不改為口服利伐沙班，并因此被排除出本次研究。所以在抗凝效果和出血風險無異的情況下，應根據患者的具體情況選擇抗凝藥物，如遇到伴有肝、腎功能不全、凝血功能障礙的患者，則需要請專科醫師協助治療。當然，僅是抗凝藥物的應用對于預防DVT還不夠，還可以通過密切觀察患肢腫脹疼痛情況、下肢物理泵治療、術后指導患者早期下床活動、定期行下肢多普勒超聲篩查等手段，盡可能避免發生DVT和其帶來的災難性后果。

為了控制偏倚，本次研究盡可能嚴格地設置病例納入與排除標準，但仍有部分因素無法控制，如患者受傷后入院的時間、不同的骨折情況、不同的手術時間窗等都可能會對研究結果造成影響。創傷骨科的DVT預防具有重要意義，筆者希望能通過更多的研究成果，逐漸完善創傷骨科DVT預防工作，更好地指導臨床。