全腦放療中海馬保護的關鍵問題研究

程曉龍 劉吉平 王彬冰 潘林飛 張莉

在局限期小細胞肺癌治療后存活2年以上的患者中，腦轉移發生率達50%～80%[1]。全腦放療（whole brain radiotheray，WBRT）是治療與預防腦轉移的標準方法，但在治療過程中，必然會使海馬受到額外的照射劑量。隨著對全腦預防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）后長期生存患者的深入研究，發現WBRT導致的醫源性神經認知功能障礙也不容忽視。相關研究表明，位于海馬回的神經干細胞損傷是導致神經認知功能障礙的重要原因，且單側或雙側的海馬放射性損傷均能改變學習和記憶的形成[2]。對肺癌腦轉移患者實施腦部放療時，保護海馬可減少記憶損害[3-4]。本研究進一步探討WBRT中海馬保護的關鍵問題，主要包括海馬體勾畫方法、海馬功能保護的劑量限值和放療計劃設計等，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年5月至2018年6月本院收治的5例肺癌腦轉移患者為研究對象，其中男3例，女2例；年齡30～55歲。5例患者均自愿接受保護海馬的WBRT。

1.2 CT定位及MRI掃描 采用熱塑頭頸肩部面罩固定患者，應用Philips Brilliance CT或GE Light Speed進行CT-sim掃描，掃描層厚3mm。定位完成后，在相同的體位及固定方式下應用西門子Version 3.0T進行MRI掃描，掃描層厚1.5mm，視野230mm×230mm，層間距0.45mm，TR=1 440ms，TE=11ms，翻轉角 150°，掃描矩陣320×320，旋轉角 90°，體素大小 1.0mm×0.7mm×1.5mm。將CT定位圖像及MRI圖像傳輸至Raystation 4.0V（Ray Search labora-tories AB）系統并進行圖像的重建融合。

1.3 靶區和危及器官勾畫 海馬結構包括海馬、齒狀回、下托和圍繞胼胝體的海馬殘體，其中海馬、齒狀回是其主要構成部分[5]。海馬勾畫方法主要有2種，即基于CT-MRI的海馬勾畫、基于CT的海馬勾畫；另有研究者建議將海馬按照功能區域進行分段勾畫。

1.3.1 基于CT-MRI的海馬勾畫 海馬勾畫參照腫瘤放射治療組（RTOG）0933報告，利用CT與MRI圖像融合技術，在MRI的T1橫斷面圖像上進行勾畫[6-7]。第1步：在橫截位T1加權增強MRI圖像上確認側腦室下角顯示最清晰的層面，勾畫側腦室下角包繞的灰質區域為海馬。第2步：向足側方向繼續勾畫海馬，前界與杏仁核很難區分，需根據上一層邊界來估計，兩側界和后界為腦脊液及白質，下界為腦垂體水平。第3步：在第1步基礎上向頭側方向在顳葉和中腦、丘腦之間區域勾畫海馬體，內、外側邊界分別為環池和側腦室的腦脊液，前界為側腦室下角和白質，后界為白質和上外部分側腦室，上界鄰近胼胝體壓部水平。海馬結構計劃體積邊界的勾畫利用MRI的T1橫斷面圖像結合冠狀位及矢狀位圖像，在所勾畫的海馬結構邊界基礎上外擴3mm，即海馬結構的計劃體積。

1.3.2 基于CT的海馬勾畫 在參照MRI勾畫標準的同時，考慮除海馬體積外的雙側海馬中心點距離及中心點到腦中線距離作為兩項參考指標[8]。

1.3.3 海馬分段勾畫 海馬包括頭部、體部和尾部，3個部分的功能各不相同[9-10]。參照RTOG 0933標準，在MRI的T1加權相上分別勾畫左側海馬和右側海馬[5]。根據海馬由前向后的走形，按35%、45%、20%的比例分為頭部、體部和尾部[11]。在計劃系統上固定一個顯示海馬的失狀位層面后，在冠狀位上確定海馬顯示的總層數，并按前述比例確定頭部、體部及尾部的各自層數，并確定分層的2個矢狀位層面。2個矢狀位層面在橫斷面上顯示為2條直線，分別予以固定，逐層將海馬分割為頭部、體部和尾部[12]，見圖 1。

1.3.4 海馬保護區勾畫 為了降低海馬受照劑量，需要建立海馬保護區。研究表明在海馬區的腦轉移率相對較低，尤其在腦轉移瘤個數少的情況中更低．且多數腦轉移發生在距海馬回較遠位置[13-15]。同時行保護海馬的WBRT并未因海馬區照射劑量不足而導致疾病進展的風險增加[16]。海馬外擴5mm的安全邊界已達成共識[14]。

1.3.5 實際治療靶區和危及器官勾畫 參照上文勾畫左、右側海馬，并建立一個三維方向上外擴5mm的海馬保護區域，以便實現海馬與計劃靶區間的劑量跌落。計劃靶區（PTV）是減去海馬外擴5mm保護區域后的全腦的軟組織，危及器官（OAR）還應包括晶狀體、眼球、視神經、腦干和脊髓等。

1.4 計劃設計 包括PTV和OAR的劑量分布、劑量限值及實現技術。WBRT中確定達到保護認知功能的海馬劑量限值是計劃設計的關鍵。

1.4.1 海馬劑量限值 目前，國內外相關指南及文獻中海馬均未被列為OAR限制劑量，其耐受劑量尚不明確[17]。有報道海馬齒狀回的顆粒下層細胞對放療非常敏感，照射劑量1Gy即可使增殖細胞減少；放療后海馬的神經發生受到抑制，這與認知功能的損害密切相關[18]。結合近幾年關于海馬保護的文獻資料，歸納出不同條件下的海馬劑量[6，13，19-31]，見表 1。RTOG 0933 項目在腦轉移瘤的WBRT時，嘗試利用共面調強放療（IMRT）保護海馬結構，建議劑量限制標準 Dmax≤17Gy、Dmean≤10Gy，并使海馬結構的平均標準化組織劑量（2Gy/次）降到7.8Gy，最大受照劑量＜15Gy；經霍普金斯言學習能力測試，結果顯示海馬回區保護對患者認知及近期記憶起到了一定的保護作用[4,32]。針對WBRT中的海馬保護計劃，推薦處方劑量為（21.6～30）Gy/（10～12）F，海馬劑量限值為Dmax＜17Gy、Dmean＜10Gy，我國多中心研究相近年齡組的海馬體積為4.4～4.7cm3[8]。

表1 不同條件下的海馬劑量

1.4.2 放療計劃設計 對5例肺癌腦轉移患者分別進行IMRT、VMAT和HT計劃設計。IMRT和VMAT計劃在RayStation 4.0v系統設計，HT計劃在Tomo HelicalTMVersion 2.0.5系統設計。IMRT計劃采用10MV的X射線共面九野均分（185°、225°、265°、305°、345°、25°、65°、105°、145°）；VMAT 計劃采用 6MV 雙弧 X 射線，順時針181°～179°、逆時針 179°～181°，間隔為 2°；HT 計劃中射野寬度=1.05cm，螺距=0.287，調制因子=2，劑量計算網格（Dose Grid）選擇精細（Fine），晶狀體設定半檔（Directional Block）模式。處方劑量30Gy，分割劑量3Gy，要求處方劑量至少覆蓋95%的靶區體積。劑量限值：海馬為 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy，晶狀體 Dmax≤8Gy，眼球 Dmean≤15Gy，腦干 Dmax≤30Gy，視神經 Dmax≤30Gy。

1.5 劑量比較 在Raystation中，以D1%為最大劑量，D99%為最小劑量，V90、V95為90%、95%的處方劑量線包圍PTV的百分體積。PTV的適形指數CI=（Vt,re）f2（/Vt×Vre）f，其中Vt,ref為處方劑量覆蓋的PTV體積，Vt為PTV體積，Vref為處方劑量的全部體積；均勻性指數HI=100×（D2%-D98%）/Dp，其中 D2%、D98%為 2%、98%的 PTV 接受的最低劑量，Dp為處方劑量。

1.6 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

5例肺癌腦轉移患者海馬體的平均體積為（3.58±1.83）cm3。對5例患者的15組計劃劑量體積直方圖進行分析，得出3種放療計劃對應的海馬、靶區及正常組織的劑量學參數；由于全部晶狀體、眼球、腦干及視神經的受照劑量均在限量范圍內，相關參數不在表格呈現。在IMRT、VMAT和HT計劃中，海馬體受照劑量均未滿足劑量限值，HT計劃＜IMRT計劃＜VAMT計劃（均P＜0.05）；HI為 HT、IMRT 計劃低于 VMAT計劃（均P＜0.05）；PTV的V90、V95比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 2～3。

表2 5例肺癌腦轉移患者3種放療計劃對應的海馬體受照劑量（Gy）

表3 5例肺癌腦轉移患者3種放療計劃對應的靶區劑量覆蓋

3 討論

在RTOG 0933的Ⅱ期臨床試驗中，對患者進行腦部放療的同時給予海馬保護，能減少患者認知功能的損害。海馬是由前下至后上走形的對稱結構，由頭部、體部及尾部組成且各部分功能不同，受量依次減少[12,33]。關于海馬耐受劑量的研究發現，雙側海馬D40%＞7.3Gy時，腦瘤患者認知功能損害明顯增加[34]。

由于IMRT計劃的特殊照射野布置，較VMAT計劃可實現更好的低劑量區控制。與IMRT、VMAT計劃比較，采用HT計劃進行WBRT和PCI時，在保護海馬體方面具有明顯的劑量學優勢[35-36]，與本研究結果相符。HT計劃的優勢主要在于其強大的調制與劑量輸出能力，即每個螺旋周期中有51個弧形照射野，每個弧形照射野有64個可調節的子野，每個子野有100級強度可調，其單位劑量率達到850MU/min。HT計劃設計的關鍵在于參數設置，根據靶區PTV和單次處方劑量來確定螺距、照射野寬度和調制因子。當PTV的徑向長度＜6cm時，照射野寬度選擇1或2.5cm；當PTV的徑向長度＞6cm時，照射野寬度選擇2.5cm。經驗公式有GP=D/4×MF×Pitch，其中 GP 為機架旋轉周期（范圍 0.2～1min），D為分次劑量，MF為調制因子（推薦取值為1.2、1.4、1.7、2.0、2.2、2.4和2.7）；或螺旋效應的單獨經驗公式 Pitch=0.86/N，N取2～8的整數值，最佳機架旋轉周期為20s[37]。

總之，WBRT中海馬保護的關鍵為：（1）海馬按頭部、體部及尾部進行劃分，在參考RTOG 0933報告的同時依據MRI-CT圖像進行準確勾畫；（2）海馬劑量限值為 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy；（3）建議采用HT計劃。降低海馬區域的劑量并不意味著改變生存率，但對患者生存質量的提高具有臨床意義[38-39]。