卒中后認知功能障礙研究進展

張曉玲 劉佳

張曉玲，主任醫師、教授、浙江中醫藥大學神經病學碩士生導師，嘉興市第二醫院大內科主任兼神經內科主任，嘉興市新世紀專業技術學科神經病學學科帶頭人。現任國家腦卒中篩查和防治專家委員會委員，浙江省醫師協會神經病學分會第一屆常務委員，浙江省卒中學會常務理事，浙江省醫學會健康管理學分會第二屆委員，浙江省神經科學學會第一屆學術委員會委員，浙江省醫學會神經病學分會第七屆委員會頭痛學組委員，嘉興市醫學會大內科學會和神經病學分會副主任委員，嘉興市中西醫結合學會神經內科專業委員會主任委員，嘉興市腦卒中醫療質量與控制中心主任，嘉興市第二批“1030人才”“優秀學科帶頭人”，浙江省科學技術協會第十次代表大會代表。從事內科及神經內科臨床工作29年，有扎實的基本功，熟悉內科多發病、常見病的診治，擅長神經內科各種疾病的診治和腦病的搶救，尤其在急性腦血管疾病的診斷治療及早期康復和老年認知功能障礙、老年性癡呆、帕金森病及其他神經變性病的診治等方面有著深刻的體會及經驗。主持并參與省、市課題10余項，先后獲省、市科學技術進步獎9項，在SCI、中華系列和省級雜志上發表論文50余篇。

隨著人口老齡化加劇，卒中已成為認知功能障礙及癡呆的第二大危險因素。卒中事件發生后出現的認知功能障礙稱為卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI），PSCI包括卒中后認知功能障礙非癡呆（PSCIND）和卒中后癡呆（PSD），病因涉及血管性因素及退行性變因素。PSCI的提出，強調了卒中與認知功能障礙出現的時間順序以及內在因果關系。PSCI不同于病因學診斷的血管性認知功能障礙，但兩者又密切相關。認知功能障礙往往會增加致殘率、病死率、卒中再發率以及醫療成本，降低患者生活質量，但目前臨床對PSCI的認識尚且不足。筆者就近年來PSCI的流行病學、危險因素、神經心理學評估量表及治療作一述評。

1 流行病學

不同研究關于PSCI發病率各不相同，主要由于評估時間、評估方式、研究對象等存在差異。Pendlebury等[1]調查結果顯示，PSD發病率為7.4%～41.3%，以醫院就診人群為基礎的復發性卒中患者最高，以人口為基礎的首次卒中患者最低；且首次卒中患者的PSD患病率是非卒中對照組的10倍。Qu等[2]調查發現中國卒中人群PSCI發病率（80.97%）高于國外，PSD發病率為32.05%；且復發性卒中及急性期伴有并發癥患者的PSCI發病率分別增加2.7、3倍。

卒中發生后的不同時間段內，患者認知功能差異較大，多數患者在卒中3個月或復發性卒中后出現癡呆。Pendlebury等[1]研究表明6%～32%的卒中患者在3個月內出現癡呆，相對風險是正常對照組的3.5～5.6倍[1]。Zhang等[3]調查發現577例卒中前無認知功能障礙的首次卒中患者3個月時PSCI發病率為30.7%，認知功能障礙的主要領域為視空間（22.4%）、執行功能（11.6%）、記憶力（10.4%）和注意力（3.1%）。尼日利亞的PSCI研究結果顯示，40%的老年卒中患者會發生PSCIND，且在卒中3個月內發展為癡呆[4]。赫爾辛基地區的研究報道，83%的卒中幸存者有1個及以上的認知領域損害，50%的患者有3個以上的認知領域損害，且在卒中3個月時71%的患者恢復良好，但記憶力、空間結構或執行功能仍存在損害[5]。在社區卒中患者后期隨訪中，1、3、5、10、25年內PSD發病率分別為7%、10%、15%、23%、48%[6]。

PSCI的發生明顯降低了患者的生活質量及生存率。有文獻報道PSCIND、PSD在1.5年內的病死率達8%、50%，而 5年生存率為 75%、39%[7]。

2 危險因素

尋找到卒中患者發生認知功能障礙的危險因素并給予積極控制，將有助于預防、延緩PSCI的發生、發展。

2.1 卒中前認知功能障礙 10%的患者在首次卒中前存在癡呆，內側顳葉萎縮、女性、家族史是其危險因素[1]。卒中事件的發生將激活神經變性及血管損傷，誘發或加速認知功能障礙，最終導致PSD。

2.2 卒中事件 卒中病灶不同的患者發生PSCI的概率不同。在腦解剖中，影響認知的重要區域有優勢半球及介導執行功能的前額葉皮質下循環結構，而額葉與反應時間、記憶力、執行功能等相關，這些認知部位的損傷可引起急性認知惡化[8]。Pendlebury等[1]回顧性分析了國際卒中試驗檔案中73項隊列研究7 511例患者，發現PSD與卒中本身（出血性卒中、優勢半球卒中、出現言語障礙、卒中嚴重程度和梗死體積）、卒中數目（既往卒中史、多發性梗死灶）及卒中并發癥（失禁、早期癲癇發作、急性意識障礙、缺氧缺血性發作和低血壓）有關。Arba等[9]在該結論基礎上采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評估幸存患者的卒中后1、3年認知功能，發現除以上相關因素外，PSCI還與患者下肢癱瘓及步態等相關。

2.3 高血壓 高血壓是卒中最常見的可控危險因素。收縮壓及舒張壓的升高與卒中及PSD的發生相關，而高血壓持續時間是PSD的重要決定因素[8]。Yamamoto等[10]觀察了249例非心源性栓塞型輕型卒中或短暫性腦缺血發作患者的清晨及睡前血壓，發現睡前高血壓/清晨正常血壓與認知功能障礙的相關性較清晨高血壓/睡前正常血壓更密切，推測睡前血壓能較好地預測患者后期認知功能。目前臨床上注重清晨血壓的控制，而睡前血壓的影響因素較多，需進一步研究證實。

2.4 糖尿病及糖尿病前期 高血糖是卒中的高危因素，與PSCI的發生有關。糖尿病前期介于正常血糖與糖尿病之間，包括糖調節異常、葡萄糖耐量降低、糖基化血紅蛋白異常。Wang等[11]將急性缺血性卒中患者分為非糖尿病組、糖尿病前期組、糖尿病組并進行卒中1個月認知功能評估，發現PSCI發病率分別為18.1%、35.7%、49.3%；糖尿病前期組與糖尿病組PSCI發病率差異無統計學意義，但均高于非糖尿病組。高血糖對卒中患者認知功能的影響可能是通過影響血管結構及功能完成，其具體機制尚未明確。

2.5 抑郁 卒中患者由于日常生活困難、認知功能障礙等，易伴發抑郁。抑郁群體發生認知功能障礙的風險是非抑郁患者的2.16倍[12]。Mohd等[12]采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及Addenbrooke的認知測試（修訂版）評估卒中患者，發現抑郁癥與認知功能障礙呈正相關，損害領域主要是記憶力、組織能力、解決問題能力及推理能力等；經多因素分析發現抑郁是PSCI的唯一重要預測因子。在腦解剖中，右側半球或額葉腦梗死可能是抑郁及認知障礙發生的基礎結構。

2.6 其他 此外，研究發現高齡、女性、教育程度低、發病前有殘疾、缺乏鍛煉、存在其他心血管疾病危險因素（如心房顫動、動脈粥樣硬化）等與PSCI的發生相關[1，8]。亦有學者認為性別、年齡、婚姻狀況、高血壓、高血脂、卒中次數、卒中病灶、面癱、言語障礙、糖尿病、吸煙、心臟疾病對卒中后認知功能均無明顯影響[12]。

3 神經心理學評估量表

目前量表多側重于對記憶力下降的評估。然而，PSCI、PSD患者的執行功能也明顯下降。正確認識PSCI并選擇恰當的評估量表，有助于準確的診斷。現將臨床及科研常用的量表匯總如下。

3.1 MMSE MMSE簡單易行，在癡呆的相關科研及臨床應用極為廣泛，但對輕度認知功能障礙不靈敏，且側重于記憶力的評估。MMSE與蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對卒中2～3周輕度認知障礙患者的鑒別能力相似；但對于卒中1年的輕度認知功能障礙患者，MMSE的靈敏度較差[13]。MMSE的特異度較高，對中重度認知功能障礙的評估具有較好的優勢。

3.2 MoCA MoCA能較好地測試受試者的執行功能、注意力及延遲回憶能力，對PSCI的靈敏度高于MMSE。但不適用于教育程度低的患者，且不能具體評估中重度認知障礙，應與MMSE聯合使用。Fu等[14]采用MMSE、MoCA分別評估1 222例患者發生卒中后15～30d的認知功能，發現MoCA能檢測出更多執行功能障礙者。關于MoCA的最佳截止點目前尚未統一，研究認為最佳截止點應根據篩選目標及卒中階段不同而不同。當鑒別認知功能障礙與非認知功能障礙時，卒中1個月、3～6個月、1年的最佳截止點分別為21分vs 20分、24分vs 23分、26分vs 25分；當鑒別中重度認知功能障礙與輕度認知功能障礙或非認知功能障礙時，卒中1個月、3～6個月的最佳截止點分別為22分vs 21分、24分 vs 23 分[14]。

3.3 NINDS-CSN 5分鐘測驗 MoCA雖有較好的靈敏度和特異度，但用時較長且評估復雜，不適用于急性卒中患者。NINDS-CSN 5分鐘測驗為口頭測試，適用于伴有優勢手運動功能障礙及視野缺損患者的早期PSCI篩選[14]。一項620例缺血性卒中患者的研究結果發現，512例（82.6%）患者發生卒中2周內完成NINDS-CSN 5分鐘測驗，且在卒中3個月順利完成隨訪的患者中符合2個認知領域損害的占16.2%[15]。與MoCA相比，在卒中患者亞急性期及卒中3～6個月行NINDS-CSN 5分鐘測驗，不能較好地預測卒中后1年的中重度認知功能障礙發生情況[14]。

3.4 HAMD 臨床上卒中患者常常因抑郁導致認知功能障礙。因此，評估患者是否伴有抑郁有助于正確處理認知功能障礙。

3.5 其他工具 老年人認知功能減退知情者問卷對其照顧者進行調查，能簡單了解患者的卒中前認知功能。日常生活能力量表是臨床上常用的功能評估量表。此外，還有改良Rankin量表、記憶障礙自評量表、簡易認知評估量表、Rey-Osterrieth復雜圖形測驗、詞語流暢性測驗、Hopkins聽覺詞語學習測驗（修訂版）、波士頓命名測驗、Token測驗等量表。目前關于它們對PSCI的靈敏度及特異度研究較少，尚不能得出一套用于臨床的規范化神經心理學評估工具。

4 治療

目前研究認為，控制相關危險因素并使用多奈哌齊、美金剛等藥物能延緩或改善卒中患者的認知功能下降。近年來有學者提出了“疾病調節”的概念，即從疾病的病理機制入手，多途徑改善癥狀并延緩疾病進展。PSCI的治療目標集中在卒中病灶、相關的腦血管疾病（腦白質疏松、腦萎縮、微出血等）、前期退行性病灶、相關的血管或代謝性危險因素、血管內皮功能障礙和血腦屏障異常、神經炎癥等方面[16]。建議將多種藥物及非藥物治療方式聯合起來，以發揮最大作用。

4.1 藥物治療 膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑對PSCI相關細胞及分子途徑具有特殊作用；抗抑郁藥物、ω-3脂肪酸對情緒和大腦可塑性有益；降糖藥物可影響腦代謝及神經炎癥與再生；降壓藥能抗氧化反應；腦活素神經營養因子能保護膽堿能神經元；銀杏葉提取物能改善線粒體功能及能量代謝，并通過增強腦血液量來降低血黏度。但這些藥物對PSCI是否具有明顯的療效，尚缺乏大型的隨機、雙盲、對照性研究。現將除控制危險因素以外的藥物總結如下。

4.1.1 膽堿酯酶抑制劑 前期研究表明，多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等雖不能恢復整體的神經功能，但能改善血管性癡呆患者的認知功能[17]。Chang等[17]對右腦卒中患者予以多奈哌齊治療4周，發現患者MMSE評分明顯增加，認為該結果可能與頂額葉神經網絡的重塑有關。

4.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛不僅能改善中晚期阿爾茨海默癥患者的認知功能，對輕中度血管性癡呆患者也有一定療效。目前缺乏大樣本美金剛治療PSCI的臨床研究，但動物實驗已證實它能減輕卒中后神經損傷，促進運動及感覺功能的恢復，延緩認知功能下降[18]。

4.1.3 抗抑郁藥物 舍曲林是臨床常用的抗抑郁藥物，能有效提高卒中患者的執行功能[19]。抗抑郁藥物對PSCI的改善作用可能與促進血管及神經發生、調節膽堿能傳遞、調節海馬可塑性等有關。

4.1.4 其他藥物 尼莫地平能特異性地作用于海馬、皮質等腦結構，從而改善PSCI患者的認知功能[20]。胞磷膽堿能有效提高首次卒中患者的執行能力、注意力及定向力，但對整體神經功能、日常生活能力的改善效果并不明顯[20-21]。

4.2 非藥物治療

4.2.1 無創腦刺激 無創腦刺激主要包括重復經顱磁刺激和經顱直流電刺激，是非侵入性、無痛的腦刺激技術。該療法可能通過誘導皮質可塑性，從而改善患者的認知功能及抑郁癥狀。

4.2.2 認知訓練 認知訓練可能有助于認知功能障礙的恢復。Nair等[22]查閱并分析了188篇文獻，發現前期研究認為記憶訓練有助于認知功能恢復，且使用記憶輔助工具比“訓練和練習”和空白對照效果更好，但該研究存在樣本量小且設計不嚴謹的局限性。

4.2.3 體育鍛煉 Marzolini等[23]研究發現，41例肢體活動障礙的卒中患者進行半年運動訓練后，執行功能、視空間及注意力均明顯改善，且PSCI發病率明顯下降。Moore等[24]發現19周運動療法（3次/d）能增加患者內側顳葉局部血流，防止同一區域的結構性損失，從而改善認知功能。

4.2.4 其他療法 針灸、推拿、理療等其他治療方法或許能通過刺激患者局部組織以激活相應的腦功能區，從而延緩認知功能下降，改善身心健康，但有待進一步研究證實。

5 小結

卒中是認知功能障礙的高危因素。隨著平均壽命的增加，PSCI發病率逐年上升，給家庭及社會帶來了嚴重負擔。目前癡呆的相關研究集中在阿爾茨海默癥和血管性癡呆，關于PSD的認識尚感不足，亟需更多大規模研究進行探索。