炎癥指標聯合血栓彈力圖在膿血癥患者中的應用價值＊

李偉偉，馮慧遠，田昭濤，劉瑞瑞，崔云亮

膿血癥患者常表現為凝血功能紊亂和全身炎癥反應，嚴重者可導致全身多臟器功能衰竭。凝血系統的激活常常是機體對抗感染的自我防護機制，膿血癥常常伴隨著凝血系統的失衡。膿血癥導致患者酸中毒，內皮損傷、血液淤滯等會激活血小板、凝血因子以及纖溶系統，從而導致不同程度的凝血功能異常［1］。因此，早期識別患者的凝血狀態和炎癥反應的程度對于降低膿血癥的病死率至關重要。在臨床工作中，常規的凝血檢測只能反映出凝血的異常，并不能反映膿血癥導致的凝血紊亂，無法識別膿血癥早期的高凝或者低凝狀態。血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）較傳統凝血功能檢測可以早期發現膿血癥的凝血紊亂［2，3］，但 TEG 在評估膿血癥患者多器官功能障礙程度及預后的研究較少。筆者聯合監測膿血癥患者炎癥指標與凝血功能，旨在評價其對膿血癥的預后診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2016年3月—2018年1月收治于原濟南軍區總醫院ICU的患者72例，均符合膿血癥入住ICU的標準，根據膿血癥治療指南［4］，所有患者接受了標準的治療。入院后第一天均給予血栓彈力圖、凝血功能、炎癥指標和內毒素等檢測。根據患者的呼吸、凝血、肝臟、循環、神經和腎臟等功能對患者的病情進行序貫器官衰竭估計 （SOFA）評分。每個臟器功能無異常記為0分，最差為4分，總分為24分。入選標準：膿血癥診斷標準依據2016年美國危重病醫學會、歐洲重癥監護學會及外科感染學會制定的標準［5］。排除標準為口服抗凝藥或者有血液學疾病者，慢性肝腎功能不全患者，急性心腦血管疾病患者。

1.2 研究方法血栓彈力圖檢測采用美國Haemoscope公司5000檢測儀及其相應的檢測試劑。檢測指標為凝血時間（R值，反應凝血因子情況），血塊生成時間（K值，反應纖維蛋白原的功能和水平），血塊生成率 （α角）、血塊強度值（MA值，反應血小板功能）和凝血綜合指數（CI值，CI低于－3，為低凝狀態，CI高于3，為高凝狀態）。根據TEG結果的CI值將納入的患者分為正常組 （－3≤CI≤+3）、低凝組（CI＜－3）和高凝組（CI＞+3）。

1.3 統計學處理采用SPSS19.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析的方法。計數資料以頻數表示，組間比較采用卡方檢驗。兩變量相關性分析采用Spearman秩相關方法。凝血狀態與膿血癥預后采用Kaplan-Meier生存分析，并繪制生存曲線。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料72例患者符合入組標準。根據血栓彈力圖分為3組，3組患者在年齡、性別、SOFA評分、感染類型和致病菌方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。腹膜炎和肺炎是最常見的感染源。革蘭陰性桿菌是導致膿血癥最常見的病菌。

2.2 血栓彈力圖結果凝血正常組患者，血栓彈力圖結果提示R值、K值、α角、MA值在觀察期內都在正常值范圍以內。低凝組患者，R值和K值都明顯延長，α角和MA值明顯縮短。高凝組患者，R值和K值明顯縮短，而α角和MA值則明顯延長。

2.3 三組患者炎癥指標表達低凝組患者血小板計數明顯低于正常組和高凝組（P＜0.05），低凝組患者降鈣素原（PCT）及內毒素水平明顯高于正常組和高凝組（P＜0.05），高凝組患者D－二聚體明顯高于其他兩組。三組患者WBC、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標準化比值（INR）和C反應蛋白（CRP）的水平差異無統計學意義。見表1。

表 1 3組患者炎癥指標的表達（±s）

表 1 3組患者炎癥指標的表達（±s）

注：與正常組比較，＊P＜0.05；與高凝組比較，＃P＜0.05。

炎癥指標 正常組 低凝組 高凝組WBC（×109/L） 12.46±3.26 13.25±4.52 14.39±4.73血小板（×109/L） 125.73±26.32 81.24±16.80＃＊ 426.84±38.2＊D－二聚體（μg/ml） 0.2±0.01 0.5±0.20 5.41±0.81＊PT（s） 16.37±4.62 15.32±4.06 10.57±3.24＊FIB（g/L） 4.3±1.40 3.7±0.80 4.1±0.70 INR 1.2±0.30 1.5±0.40 1.1±0.20 CRP（mg/L） 42.63±8.40 51.84±8.67 46.27±7.80 PCT（μg/L） 0.82±0.11 5.61±0.62＃＊ 2.20±0.74＊內毒素 0.23±0.04 0.44±0.09＃＊ 0.31±0.07＊

2.4 各組TEG檢測結果比較低凝組患者R值和K值明顯高于正常組和高凝組（P＜0.05），而α角和MA值明顯低于其他兩組（P＜0.05）。高凝組患者R值和K值明顯低于正常組和低凝組 （P＜0.05），α角和MA值明顯高于其他兩組（P＜0.05）。見表2。

2.5 膿血癥患者SOFA評分與炎癥指標及TEG檢測結果的相關性膿血癥患者SOFA評分與炎癥指標PCT及血清內毒素水平明顯正相關 （P＜0.05），與D－二聚體水平也呈明顯正相關。SOFA評分與 R 值 （r=0.539，P=0.003）、K 值 （r=0.762，P＜0.001）呈明顯正相關，與 α 角（r=－0.774，P=0.002）、MA 值（r=－0.803，P＜0.001）呈明顯負相關。 見表 3。

表 2 三組患者血栓彈力圖變量比較（±s）

表 2 三組患者血栓彈力圖變量比較（±s）

組別 R值（min） K值（min） α 角（度） MA值（mm）正常組 4.9±0.8 2.5±1.7 63.4±4.3 63.4±5.8低凝組 12.3±3.6 5.4±2.6 42.1±10.6 37.3±5.7高凝組 3.2±2.4 0.8±0.1 80.5±12.4 88.6±14.2 P值 0.008 0.01 ＜0.001 0.02

表 3 膿血癥患者SOFA評分與內毒素及凝血結果的相關性

2.6 Kaplan-Meier生存曲線分析應用Log Rank法比較正常組、低凝組和高凝組患者28 d生存曲線分布，結果顯示，低凝組患者與正常凝血組及高凝組患者相比較，有較高的病死率（低凝組相比于正常凝血組，χ2=5.70.3，P=0.017；低凝組相比于高凝組，χ2=4.503，P=0.034）。 而正常組與高凝組患者病死率相比，差異無統計學意義（χ2=0.136，P=0.712）。

3 討論

TEG是一種新型凝血檢測模型，其通過對全血標本凝血因子、纖維蛋白酶、血小板以及纖維蛋白溶解進行全方位的評估，從而更好地反映體內凝血的發生發展過程［6］。

該研究表明，大部分的膿血癥患者都存在凝血功能異常。根據血栓彈力圖結果，筆者把患者分為正常凝血組、低凝組和高凝組。高凝組和低凝組的患者內毒素水平明顯高于正常組患者，說明內毒素導致了膿血癥患者的凝血異常。膿血癥是由病菌引起的全身性感染，膿血癥發生后，一方面炎性細胞、炎癥因子大量釋放，從而使細胞內線粒體、各種酶等出現功能紊亂，進而導致機體出現缺氧，代謝產物蓄積，出現各個臟器功能受損［7］。另一方面，膿血癥使釋放的大量趨化因子和炎癥因子導致機體纖溶和凝血功能的紊亂，進一步導致血小板、凝血因子過度消耗而出現出血、栓塞或DIC。炎癥因子和內毒素可以抑制內皮細胞分泌具有抗凝作用的血栓調節素，并可以誘導生成纖溶酶原激活抑制劑抑制纖溶作用［8］，失控的炎癥反應和凝血功能過度激活加速凝血因子消耗，最終進展為低凝狀態。目前，常規的凝血檢查如PT和APTT，其只能夠反映凝血過程的部分階段，對早期判斷凝血異常的臨床意義較小。

該研究結果表明，內毒素在凝血異常組即低凝組和高凝組患者中水平明顯升高。在凝血正常組患者呈較低水平。另外，血小板計數的減少也與膿血癥嚴重程度相關。血常規中血小板計數只能反映血小板的數量，并不能反映血小板的功能。血小板數量和質量的共同影響TEG指標中MA值，血小板數量減少和功能下降在TEG檢測中表現為MA值降低。一項納入了50例嚴重膿血癥患者的前瞻性研究結果表明，TEG檢測呈低凝狀態的患者有更高的SOFA評分，并且是28 d病死率高的獨立預測因子［9］。筆者通過TEG檢測納入了22例低凝狀態的患者，結果也同樣顯示低凝狀態的患者有更高的病死率。一項納入了267例嚴重膿血癥患者的多中心前瞻性研究分析了連續監測TEG和患者臨床結局的關系。結果表明，連續觀察了90 d后，有68例患者出現了出血，139例患者死亡。相比于正常組和高凝組，持續進展的低凝狀態和患者的高病死率和高出血風險密切相關［10］。

TEG指標與SOFA評分顯著相關，該研究結果表明，SOFA評分與R值、K值呈正相關，與MA值和α角呈負相關。較高的R值和K值以及較低的α角和MA值提示機體的凝血功能較差，病情越嚴重。所以TEG指標可以綜合反映膿血癥患者的病情程度，通過監測TEG可以更好地了解凝血因子與血小板的相互作用關系，從而更好地判斷患者的預后。

PCT作為可以反映細菌感染的指標，對于判斷膿血癥的嚴重程度具有較高的靈敏度和特異性。Adamik等［11］的研究表明，凝血紊亂的膿血癥患者，其內毒素水平較高，并且與預后不良密切相關。鐘聲健等［12］的研究表明，TEG監測參數R值和K值在膿血癥 SOFA＜12分組低于非膿血癥組，在SOFA≥12分組則高于非膿血癥組；而α角，MA值和CI值在SOFA＜12分組均高于非膿血癥組，在SOFA≥12分組則低于非膿血癥組。這些結果說明TEG各指標可反映膿血癥病程進展中的高凝和低凝狀態改變，評價病情嚴重程度，指導臨床風險評估。這和筆者的研究結果相似。

D－二聚體水平與膿血癥患者病情嚴重程度及預后有關。有研究納入了684例診斷為感染或膿血癥的急診患者，結果表明，高水平的D－二聚體和患者的28 d病死率密切相關［13］。但是該研究納入的患者為感染和膿血癥患者，與筆者研究納入的患者不同。該研究中高凝組膿血癥患者D－二聚體濃度較高，而低凝組膿血癥患者D－二聚體為較低濃度。相比于高凝組的患者，低凝組患者預后較差。研究結果的差異，可能與膿血癥患者的入選標準差異有關。

綜上所述，TEG監測聯合炎癥指標及常規凝血實驗對于評估膿血癥患者凝血紊亂及疾病嚴重程度具有較高的價值，可以更好地指導臨床病情的風險評估。但由于此研究為回顧性研究，納入的病例數較少，存在一定的選擇偏倚，而且未能連續監測凝血指標及TEG的動態變化，因此，需要大規模前瞻性研究進一步證實TEG在判斷膿血癥患者嚴重程度和預后方面的價值。