宮頸微偏腺癌的臨床及病理學(xué)分析

王丹丹，印永祥，齊莉莉，趙華

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院病理科，江蘇 無錫 214000；2.河北醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)教研室，河北 石家莊 050000）

子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of cervix，MDA)是特殊類型的宮頸黏液腺癌，發(fā)生率低。MDA呈內(nèi)生性的生長方式，位置深，腫瘤細胞溫和，且與高危型人乳頭瘤病毒感染無關(guān)[1]，因此，尚未建立標(biāo)準(zhǔn)篩查試驗，診斷工具和治療方案常常導(dǎo)致診斷困難，細胞學(xué)的評估和活檢組織學(xué)檢查常常漏診。因此我們復(fù)習(xí)5例MDA，結(jié)合文獻分析其臨床病理特點，防止漏診。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集無錫市婦幼保健院2009年～2017年經(jīng)本院明確診斷的宮頸微偏腺癌患者5例，年齡24～56歲，中位年齡44歲。

1.2 方法 所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，分別作HE及免疫組織化學(xué)染色，并設(shè)陰性和陽性對照。所有所用抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 5名患者，年齡24～56歲，平均年齡44歲。有白帶增多、水樣病史者3例；有性生活后出血史2例；陰道出血伴腹痛1例。婦科檢查有3例患者宮頸膨大，其中2名伴接觸性出血，另外2名患者宮頸光滑。1名42歲患者伴有P-J綜合征，見表1。

表1 臨床資料Table 1 Clinical data

2.2 術(shù)前宮頸檢查 5例患者中有3例治療前行宮頸細胞學(xué)檢查，均為陰性，其中2例進行宮頸活檢，結(jié)果為宮頸慢性炎；另1例直接行LEEP手術(shù)，結(jié)果為微偏腺癌。5例患者只有1人檢測HPV，結(jié)果顯示陽性，進而活檢診斷宮頸高分化腺癌。1例患者臨床未考慮宮頸病變，以子宮肌瘤行全子宮切除術(shù)發(fā)現(xiàn)宮頸微偏腺癌。

2.3 HE形態(tài)學(xué)觀察 MDA的腺體分布雜亂，超越正常宮頸腺體分部范圍，3例浸潤宮頸纖維肌壁深層，1例浸潤中層，1例浸潤淺層。腺體內(nèi)襯單層高柱狀上皮，細胞質(zhì)豐富，細胞核形態(tài)溫和，伴輕度異性，位于細胞基底部，核分裂可見，部分腺體伴成角，且腺體大小相差懸殊，周圍間質(zhì)可見促纖維結(jié)締組織反應(yīng)。其中一例內(nèi)見脈管內(nèi)癌栓，見圖1（A-C）。

2.4 免疫組織化學(xué)檢查 CEA(+)，CK7(+)，Ki67增值指數(shù)較低平均約2%，熱點區(qū)約30%；余P16，P53，CXD-2，CK20，ER，PR陰性，見圖1（D-F）。

2.5 治療及隨訪 5例患者均接受擴大全子宮+雙附件切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后均給與化療+放療。術(shù)前檢測HPV陽性的1名患者術(shù)后多此行HPV檢測持續(xù)陽性，TCT檢查為ASCUS；3名患者隨訪HPV及細胞學(xué)檢查均陰性；伴脈管內(nèi)癌栓的患者術(shù)后3年HPV及細胞學(xué)檢查均陰性，但PET-CT檢查左側(cè)盆壁斑片樣結(jié)節(jié)狀FDG代謝增高，考慮有活力的腫瘤組織轉(zhuǎn)移所致，隨后去世。

3 討論

圖1 A：核分裂可見(HEx400) B：纖維肌壁內(nèi)見穿插異性頸管腺體及脈管內(nèi)癌栓(HEx200)C：浸潤纖維肌壁深層(HEx200)D：CK7的表達(sPx200)E：CEA的表達(sPx400)F：熱點區(qū)Ki67的表達(sP x400)Figure 1 A:The mitosis(HEx400)B:Irregularly shaped glands and cancer embolus(HEx200)C:Infiltrating deep muscle fiber wall(HEx200)D:Positive expression of CK7(SPx200)E:Positive expression of CEA(SPx400)F:Positive expression of Ki67in hotspot(SPx400)

微偏腺癌是宮頸罕見的惡性腫瘤，占子宮頸原發(fā)腺癌的由于其快速進展，還將其稱為宮頸惡性腺瘤。“腺瘤”描述其組織學(xué)的外觀，“惡性腫瘤”是這種腫瘤致命的進展。1%至3%[2]。最近的一項研究使用HPV檢測461例宮頸腺癌中的HPV感染率，HPV陽性率為90%，其中16型、18型和45型占所有HPV陽性病例的98%[3]。在非HPV相關(guān)腺癌的部分中，最常見的是所謂的胃型腺癌（GAS），MDA被認為是GAS的極其分化的變體，并且被涵蓋在GAS類別內(nèi)[4]。研究表明在MDA中沒有致癌HPV，表明這種腫瘤通過不依賴于HPV的途徑產(chǎn)生，與通常的宮頸腺癌不同[5-6]。

MDA的臨床表現(xiàn)常常缺乏特異性。在一項研究中顯示，69.4%的患者有水樣或粘液樣陰道分泌物；50.0%有不規(guī)則出血或接觸性出血[7]，我們的5例病例中有3例出現(xiàn)水樣白帶，3例出現(xiàn)接觸性出血或不規(guī)則陰道出血，與該項研究一致。大多數(shù)患者在檢查時有宮頸增厚和肥大。因此，當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)有白帶增多或不規(guī)則出血的患者中存在宮頸肥大，應(yīng)考慮有MDA的可能性。目前，MDA的診斷方法包括細胞學(xué)，活檢，錐切。由于MDA病變位于宮頸內(nèi)膜深處并呈現(xiàn)內(nèi)生生長模式，因此，細胞學(xué)診斷或進行淺表活檢常常導(dǎo)致漏診并且導(dǎo)致延誤手術(shù)。目前的分析中，細胞學(xué)評估MDA的檢出率僅為32.7%[7]。我們的5例病例中3例行TCT檢查均未見異常，3例行宮頸活檢，只有一例顯示為高分化腺癌，其余2例診斷為宮頸慢性炎癥。正常宮頸內(nèi)膜隱窩和隧道叢的深度不會超過7 mm，有學(xué)者[7-8]提出增加宮頸活檢的深度（＞5 mm）或?qū)m頸錐切術(shù)使MDA的診斷準(zhǔn)確率提高，特別是在B超引導(dǎo)下在宮頸血流豐富處深度粗針穿刺[8]，提示＞5 mm宮頸粗針活檢對早期診斷MDA有幫助。

顯微鏡下MDA的腺體分布雜亂，超越正常宮頸腺體分部范圍，3例浸潤宮頸纖維肌壁深層，1例浸潤中層，1例浸潤淺層，腺體內(nèi)襯單層高柱狀上皮，胞質(zhì)豐富，細胞核位于細胞基底部，細胞異型性不明顯，仔細尋找可發(fā)現(xiàn)較好的腺細胞中夾雜個別或小簇輕-中度異性腺細胞，核仁明顯，核分裂可見，可見成角外翻的腺體，且腺體大小相差懸殊，狹窄或擴張，周圍間質(zhì)促纖維結(jié)締組織反應(yīng)有或無。正常宮頸內(nèi)膜隱窩和隧道叢的深度不會超過7 mm，當(dāng)MDA常常侵犯宮頸深2/3以上的間質(zhì)時，應(yīng)當(dāng)視為浸潤。MDA通常與CK7和CEA陽性，CDX2和CK20在一定比例的病例中呈陽性，ER和PR通常為陰性[9-10]。與常見的宮頸腺癌相比，P16通常為陰性或表現(xiàn)出非嵌段型（馬賽克）免疫反應(yīng)性[9,11]。我們的研究CEA、CK7強陽性；余P16，CXD-2，CK20，ER和PR陰性；Ki67增值指數(shù)較低平均約2%，熱點區(qū)約30%。

本文1名42歲的患者患Peutz-Jeghers綜合征。絲氨酸蘇氨酸激酶STK11基因已被證實為Peutz-Jeghers綜合征的腫瘤抑制基因，Kuragaki等[13]已經(jīng)證明，STK11突變在MDA的病因?qū)W中也有重要作用，因為它們可能將MDA與更常見類型的宮頸腺癌區(qū)分開來，且患有STK11突變的MDA患者的預(yù)后明顯低于沒有突變的患者。有人建議Peutz-Jeghers綜合征患者應(yīng)接受婦科檢查[14]。因此密切隨訪Peutz-Jeghers綜合征女性的宮頸，包括細胞學(xué)及宮頸內(nèi)膜的診刮是有必要的。

鑒別診斷：因MDA具有欺騙性的“良性”鏡下觀，所以需要與良性病變?nèi)缤鸁胄运淼罉酉俟艽亍⑸畈繉m頸內(nèi)膜異位、小葉性宮頸內(nèi)膜腺體增生、宮頸內(nèi)膜型腺肌瘤等相鑒別。小葉性宮頸內(nèi)膜腺體增生位置雖深，但其仍保留小葉性的腺體分布；宮頸內(nèi)膜型腺肌瘤其內(nèi)增生的腺體不會出現(xiàn)不規(guī)則、復(fù)雜的形態(tài)，且間質(zhì)無促纖維結(jié)締組織增生的反應(yīng)。同時也不能將腺體繼發(fā)于炎癥重度反應(yīng)性增生、因固定和切片等人工假象造成的裂隙，以及充滿粘液的腺體破裂引起粘液溢出至間質(zhì)類似與粘液腺癌等情況誤認為是MDA，這些細胞核可以增大，但缺乏核分裂，免疫CEA可協(xié)助診斷。

MDA的治療方案與在同一階段的常規(guī)腺癌的治療方案相同。手術(shù)是早期的主要治療方法，推薦在晚期進行放療或化療。然而，由于早期難以診斷MDA，一些治療未能消除或破壞所有受影響的組織，這極大地影響了預(yù)后。該疾病預(yù)后不良的主要因素是延誤診斷。在對細胞學(xué)評估和活檢組織重復(fù)呈陰性的患者中，應(yīng)進行深度宮頸活檢或?qū)m頸錐切術(shù)以及對特定腫瘤標(biāo)志物進行免疫染色。早期診斷和早期治療可以改善MDA預(yù)后并提高生存率。