硫辛酸治療視神經脊髓炎譜系疾病療效及預后影響因素研究

張會朵，齊凡星，康麗娟，李 懇

（河北省保定市第一中心醫院，河北 保定 071000）

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是由免疫介導的以視神經及脊髓同時或相繼受累為主要表現的中樞神經系統（CNS）特發性炎性脫髓鞘疾病，可誘發失明甚至癱瘓，具有嚴重的致殘性［1］。該病大部分呈復發時相，極少數呈單時相，具有極高的復發率，預后往往不理想［2］。脊髓和（或）視神經永久性損害，且難以防控的復發，已成為現階段臨床治療的重點、難點［3］。NMOSD在急性期采用皮質激素沖擊治療后，需行潑尼松序貫療法治療，以逐漸減少激素的劑量，但小劑量長期維持難以達到預防復發的目的。此外，還需在給予激素治療的基礎上增加鈣、鉀及胃黏膜保護劑等。復發型患者可在給予激素治療的基礎上增加硫唑嘌呤等免疫抑制劑以進一步預防復發。但在實際應用過程中，此類治療方案副作用大、患者耐受差、價格昂貴，大大降低了依從性，遠期預后不佳。硫辛酸為天然抗氧化劑，不僅具有抗氧化、免疫調節、神經保護作用，對髓鞘還具有理想的促再生功效，已廣泛用于急性缺血性腦血管疾病、糖尿病周圍神經病變等［4-5］，但現階段應用于脫髓鞘疾病的治療鮮有報道。為此，本研究中探討了硫辛酸治療NMOSD的臨床效果并隨訪1年，分析預后的影響因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中國免疫學會神經免疫學分會、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組、中國醫師協會神經內科分會神經免疫專業委員會制訂的《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》中的相關標準［6］；病例資料完善，可規律隨訪。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者知情并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝20）

排除標準：因先天性或其他疾病引發的嚴重殘疾或功能缺損，導致影響神經功能評判；發病前合并其他自身免疫性疾病，如白塞綜合征、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等；既往有腫瘤病史；妊娠期等。

病例選擇與分組：收集我院2010年9月至2016年10月收治的NMOSD患者40例，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各20例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

所有患者均由我院神經內科醫師進行詳細病史記錄及神經系統體格檢查。對照組患者給予標準方案治療，急性期給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20153195，規格為每瓶500 mg）靜脈滴注治療，每次500 mg，每日3次，依次減半，直至減至125 mg；緩解期給予醋酸潑尼松片（重慶科瑞制藥＜集團＞有限公司，國藥準字H50020317，規格為每片 5 mg）治療，75 mg／d×7 d，40 mg／d×14 d，20 mg／d×14 d，10 mg／d×14 d，5 mg／d×14 d。在對照組基礎上，觀察組患者急性期增加注射用硫辛酸（福安藥業集團煙臺只楚藥業有限公司，國藥準字H20080522，規格為每支 0.15 g）靜脈滴注治療，每次 0.60 g，每日 1 次，連續治療14 d；緩解期口服硫辛酸膠囊（江蘇萬禾制藥有限公司，國藥準字H20100158，規格為每粒0.1 g）治療，每次0.60 g，每日1次。兩組均連續治療3個月，隨訪12個月以上。

1.3 觀察指標

神經功能情況評定：分別于治療前1 d，治療14 d、30 d及90 d后，采用殘疾狀態量表（expanded disability status scale，EDSS）評估。得分越低，提示神經功能越理想。

復發率：統計兩組1年復發率。

實驗室相關指標檢測：治療1年后，采集清晨空腹肘靜脈血2～5 mL，離心20 min后，取上清液2 mL裝至凍存管保存待測。采用細胞免疫熒光法檢測AQP4-Ab；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清其他自身免疫抗體，包括抗核抗體（ANA）、抗Ro-52抗體、抗SS-A抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體等。試劑盒均由北京海瑞祥天生物科技有限公司提供，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件分析。計量資料行 t檢驗，計數資料行 χ2檢驗，多因素相關分析采用有序Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。觀察組和對照組1年內復發率分別為 20.00% （4 例）和 50.00% （10 例），差異有統計學意義（χ2＝3.956，P ＝0.047）。40 例患者中，血清AQP4-Ab 陽性檢出率為 77.50% （31 ／40）；血清其他自身免疫抗體陽性檢出率為 70.00% （28 ／40），包括ANA 初篩 46.43% （13 ／28），抗 Ro-52 抗體 17.86%（5 ／28），抗 SS-A 抗體 14.29% （4 ／28），狼瘡抗凝物14.29%（4 ／28），抗 β2糖蛋白Ⅰ抗體 3.57% （1 ／28），抗線粒體Ⅱ型抗原抗體 3.57%（1 ／28）。

表2 兩組患者EDSS評分比較（±s，分，n＝20）

表2 兩組患者EDSS評分比較（±s，分，n＝20）

組別 治療前1 d 治療14 d后 治療30 d后 治療90 d后觀察組對照組t值P值6.12 ±1.05 6.09 ±1.13 0.087 0.931 3.59 ±0.88 4.61 ±0.10 5.151 0.000 2.54 ± 0.47 3.62 ± 0.98 4.444 0.000 1.50 ± 0.34 2.67 ±0.56 7.987 0.000

表3 1年內復發影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

NMOSD是可侵犯視神經及脊髓，具有嚴重致殘性特點的CNS炎性脫髓鞘病，具有復發與緩解交替發作且頻繁復發的特點，可引發神經系統功能殘障康復不可逆性，最終發展為脊髓和（或）視神經的永久性損害［7］。NMOSD發病的急性期需給予大劑量激素沖擊治療，緩解期需逐漸減少激素繼續治療，同時加用免疫抑制劑以達到進一步預防復發，并減少殘疾的目的［8］。實際應用中，雖然免疫抑制劑可達到一定的效果，但其副作用較大，部分患者甚至出現比原發病本身更嚴重的副作用，因而受到了一定的限制［9］。

硫辛酸屬于純天然的超能抗氧化劑，臨床常將其作為膳食補充劑用于改善體內外的氧化應激狀態［10-11］。氧化應激過度反應會產生大量活性氧簇（ROS）及活性氮（RNS），可造成核酸、蛋白質及脂質等的氧化或硝化，最終引起細胞損傷。硫辛酸主要發揮神經保護作用，可通過增加谷氨酸合成酶的活性、星形膠質細胞谷氨酸的攝取，以及谷胱甘肽的含量而發揮保護作用；可通過促進葡萄糖的攝取、增加乙酰膽堿的合成、清除ROS，下調炎性反應，調節免疫應答等途徑發揮保護作用。硫辛酸可抑制巨噬細胞及T細胞浸潤到中樞神經系統和脊髓，減少脫髓鞘和軸突損傷的目的，顯著抑制中樞神經系統的自身免疫反應。本研究結果顯示，治療14，30，90 d后，兩組EDSS評分均明顯降低，且觀察組的EDSS評分均分別明顯低于對照組同期。提示，NMOSD患者口服硫辛酸膠囊可有效降低神經功能缺失評分，促進康復。

AQP4-Ab是NMOSD患者血清中具有高度敏感性和特異性的重要生物學標志物，且AQP4-Ab陽性的患者往往屬于復發高危人群［12］。但 AQP4-Ab是否與NMOSD復發相關，抗Ro-52抗體、抗SS-A抗體等其他自身免疫抗體是否同時參與NMOSD的發病，現階段國內尚未見相關大樣本病例報道。

由表1可知，本病患者中，男6例（15.00%），女34例（占85.00%），男女發病例數比約1∶6，略低于國外研究報道的1∶9［13］，但均提示本病以女性高發。國外相關研究顯示，頸髓與上胸髓為NMOSD脊髓病灶的多發部位，下胸髓及腰髓較少見，且同時累及頸胸髓的患者人數可達50.00%［14］，與本研究結果基本一致。經多因素分析發現，累及≥6節段與發病1年內復發相關。提示，累及≥6節段為NMOSD復發的獨立危險因素。NMOSD的脊髓病灶并不是在任何時段均表現為長節段，通過隨訪發現，在病灶初發階段可表現為短節段，同時，在長節段病灶消退后亦有斷續的“短節段”表現。提示臨床醫師應注意動態隨訪，并對影像學檢查結果進行動態分析，尤其注意重點與多發性硬化的短節段脊髓病灶進行區分。

NMOSD作為自身免疫性疾病，血清中的特異性自身抗體AQP4-Ab可能是誘發疾病發作和復發的直接因素之一。本研究中采用CBA法檢測血清AQP4-Ab，敏感性及特異性均較高。NMOSD 1年內復發率為35.00% （14 ／40），NMOSD 血清 AQP4-Ab 陽性檢出率為77.50%，血清AQP4-Ab陽性者的復發次數顯著高于陰性者，與黃鑫等［15］的研究結果一致。多因素回歸分析發現，血清AQP4-Ab陽性可能與NMOSD發病1年內的復發次數相關。分析原因，可能是血清AQP4-Ab在與AQP4結合后，于AQP4缺失區的血管周圍可見免疫球蛋白（IgG）與補體的沉積，補體依賴及抗體介導的細胞毒性引發少突膠質細胞及星形細胞死亡，造成髓鞘脫失，提示NMOSD發生及復發的重要機制之一。因此，應強調密切隨訪NMOSD患者，動態監測血清AQP4抗體水平，以及其在預測與預防疾病復發中具有重大價值。

NMOSD與干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡或重癥肌無力等疾病相關。少數頻繁復發的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗體陽性或合并未分化結締組織病、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力等［16］。血清AQP4-Ab陽性患者的其他自身免疫抗體陽性檢出率明顯高于陰性者，提示血清抗Ro-52抗體、抗SS-A抗體、抗核抗體（ANA）譜等自身免疫抗體可能參與了NMOSD的體液免疫。多因素回歸分析結果提示，血清其他自身免疫抗體是影響NMOSD發病1年內復發次數的獨立危險因素。

綜上所述，硫辛酸治療NMOSD療效滿意，可盡早改善患者的神經功能狀態，降低遠期復發率。由隨訪可知，脊髓受累≥6節段、血清AQP4-Ab陽性、其他自身免疫抗體陽性為影響NMOSD復發的獨立危險因素。應定期隨訪NMOSD的臨床癥狀，動態復查血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗體，跟蹤MRI多部位，多時段檢查，全面掌握NMOSD的發病特征和病程演進，有助于判斷NMOSD預后及轉歸。