某院丁丙諾啡透皮貼不良反應原因分析及干預效果評價

劉耀華

（河南省洛陽正骨醫院 ＜河南省骨科醫院 ＞藥學部，河南 洛陽 471000）

丁丙諾啡治療中重度疼痛有多項優勢，被推薦為一線鎮痛藥物［1-2］，其透皮貼劑具有血藥濃度穩定，鎮痛時間長，使用方便，不伴嚴重阿片類藥物并發癥［3-4］等優點，備受骨科醫生青睞。我院自2017年3月引進該貼劑以來，接連發生多起輕度不良反應（主要表現為惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等），但未及需中斷治療的程度。我院曾多次對該貼劑的臨床應用情況進行調查、分析，發現存在用藥不規范、聯合用藥不適宜、用藥注意事項掌握不牢等情況，易誘發輕度不良反應。對此，藥師于2017年6月開展了一系列干預措施，取得了良好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院醫院信息管理系統（HIS）調取2017年3月至5月所有使用丁丙諾啡透皮貼（萌蒂＜中國＞制藥有限公司，國藥準字J20130124，規格為每貼5 mg）患者的病歷號，抽取其歸檔病歷。

1.2 方法

分析抽取病歷涉及患者的臨床資料，內容主要包括科室分布、用藥原因、聯合用藥、初始給藥劑量、增加給藥劑量的時間、溫度影響等信息，對發現的問題有針對性地進行干預，干預措施如下：針對不合理用藥醫囑進行分類點評；對全院醫護人員集中培訓該藥的用藥規范，使用過程中嚴禁全身或局部物理加熱；加強醫囑審核力度，初始醫囑為2貼及同一條醫囑超2貼醫囑嚴禁審核通過；疼痛專業的臨床藥師進駐使用量大的科室（疼痛科、髖部損傷科、膝部損傷科等），促進合理用藥；向患者發放丁丙諾啡透皮貼使用注意宣傳資料。干預3個月后，調取2017年9月至11月該貼劑的使用情況與干預前進行對比。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理。各組間比較采用單因素方差分析，方差檢驗齊者用最小顯著差數（LSD）法，方差不齊者用Games-Howell法檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預前基本情況

2017年3月至5月，全院使用丁丙諾啡透皮貼416貼，發生不良反應 28例（其中3，4，5月分別為3，10，15 例），發生率為 6.73%；主要分布在疼痛科、髖部損傷科、膝部損傷科、頸肩腰腿痛科，不良反應發生率分別為 32.14%，21.43%，14.29%，17.86% 。詳見圖 1。

圖1 干預前丁丙諾啡透皮貼用量及不良反應發生科室分布

2.2 干預后基本情況

2017年9月至11月，全院共使用丁丙諾啡透皮貼475貼，科室分布情況基本同干預前，共發生不良反應5例，發生率為1.05%，較3月至5月明顯下降；非手術科室發生例數明顯減少，不良反應主要發生在手術科室。詳見圖2。

圖2 干預后丁丙諾啡透皮貼用量及不良反應發生科室分布

2.3 干預前后藥物應用情況對比分析

2.3.1 用藥目的

2個時間段該貼劑用藥目的統計結果見表1。可見，藥師干預后，該貼劑用于術后急性疼痛例數由140例下降為15例，效果顯著。

2.3.2 聯合用藥

聯合用藥不合理情況統計結果見表2。主要因藥物相互作用導致丁丙諾啡透皮貼不良反應增多的藥品有單胺氧化酶抑制劑、CYP3A4抑制劑、中樞神經系統抑制劑。藥師干預后，該類現象的例數明顯減少。

表1 干預前后丁丙諾啡透皮貼用藥目的統計結果（例）

表2 干預前后丁丙諾啡透皮貼聯合用藥情況統計結果（例）

2.3.3 溫度影響因素

2個時間段應用丁丙諾啡透皮貼過程中使用物理加熱（如中藥熏洗，熱水浴，局部烤電、溻漬、熱鹽包等）或患者發熱致藥物吸收增加、不良反應增多情況統計結果見表3。藥師干預后，局部加熱情況明顯減少，干預效果明顯，但仍有患者有發熱情況。

表3 干預前后丁丙諾啡透皮貼治療中受溫度因素影響情況統計結果（例）

2.3.4 使用貼數

丁丙諾啡透皮貼說明書規定，18歲及以上患者初始劑量應為 5 μg／h（即選擇 5 mg ／貼的規格），在所用劑量達到最大有效性之前3 d，不能增加劑量，且無論何種劑量的丁丙諾啡透皮貼，每次最多同時使用2貼。2次病例初始使用劑量、增加劑量時間、同時使用貼數統計結果見表4。藥師干預后，初始劑量的選擇和增加劑量的時間明顯好轉，干預效果明顯。

表4 干預前后丁丙諾啡透皮貼使用劑量情況統計結果（例）

2.3.5 患者基礎疾病

丁丙諾啡透皮貼說明書提示，對于顯著慢性阻塞性肺疾病或肺源性心臟病患者及預先存在呼吸抑制的患者，易導致呼吸抑制不良反應。干預前有2例慢性阻塞性肺疾病史患者應用了丁丙諾啡透皮貼。干預后該現象得以杜絕。

3 討論

根據《醫療機構藥事管理規定》，藥師應充分發揮在臨床藥物治療中的作用，面對我院2017年3月引進丁丙諾啡透皮貼以來輕度不良反應頻發的情況，我院藥師實施了一系列干預措施，干預后該不良反應大幅減少。

規范應用方面，經過藥師的培訓，各科室醫護人員掌握了丁丙諾啡透皮貼的初始給藥劑量、藥物達到穩態血藥濃度時間、增加劑量的時間要求等，使其規范應用有了明顯改善。藥師在培訓時不僅把使用要求告知醫護人員，更是從藥品劑型的特點方面讓醫護人員了解該藥。丁丙諾啡透皮貼屬于經皮給藥制劑［5］，經皮給藥系統可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的滅活，維持恒定有效血藥濃度，減少給藥次數，延長作用時間。丁丙諾啡透皮貼為緩釋長效制劑（1貼維持7 d），因考慮患者對阿片類藥物的耐受性問題，初始劑量應為最低的5μg／h（即選擇5mg／貼的規格），在應用第1貼48 h丁丙諾啡血藥濃度達到穩定［6］，每一貼使用后血漿丁丙諾啡的總濃度和峰值濃度相似［7］，如果在前3 d內就增加劑量，勢必會導致首次劑量過大，易誘發不良反應。說明書推薦，在開始使用該貼劑治療和調整期間，患者應使用通常推薦劑量的短效補充止痛藥，直至達到止痛效果。另外，通過審方藥師加大該貼劑的審核，對初始給予2貼，3 d內應用第2貼，以及同時應用大于2貼的醫囑，嚴禁審核通過，干預后未再出現劑量不合理病例。

溫度影響因素方面，藥師專門開展了對全院護理人員的培訓，特別加大對該貼劑治療過程的關注。說明書規定，在使用該貼劑過程中應避免使用部位受熱（如使用加熱墊、加熱燈、熱水浴、加熱水床等），且注意治療發熱的患者，因為受熱可增加丁丙諾啡的吸收，從而加大阿片類藥物反應的風險。另外，護理人員配合藥師對每例使用該貼劑患者進行用藥宣教并發放使用注意宣傳資料。干預后未發現局部物理加熱的病例，但使用過程中仍有3例患者有自身發熱。

疼痛專業的臨床藥師進駐重點科室，針對具體病例與醫師共同探討該貼劑的適用范圍。臨床藥師與科室主任及醫師溝通，建議如下：1）不適用于術后急性疼痛（不建議術后給藥）。該貼劑說明書規定其適用于非阿片類止痛劑不能控制的慢性疼痛，不適用于治療急性疼痛，其制劑研究亦表明適用于中、重度的慢性疼痛［8］。干預前，手術科室多術后用于急性疼痛，根據《成人手術后疼痛管理專家共識》［9］，術后疼痛是手術后即刻發生的急性疼痛（通常持續不超過7 d），推薦應用口服、靜脈鎮痛藥，而該貼劑起效慢，達到穩態血藥濃度需要48 h［6］，故術后給予慢作用的該貼劑不利于急性疼痛的即刻控制，建議選用速效鎮痛藥物。干預后，用于術后鎮痛的病例明顯減少。2）選擇性用于髖膝關節置換術的超前鎮痛（術前48 h給藥）。2012年《骨科常見疼痛處理專家建議》推薦，對于術后疼痛的治療提倡超前鎮痛，即在傷害前給予鎮痛藥物。另外，多篇文獻亦報道了術前1～2 d給患者上臂近端三角肌處貼敷該貼劑用于超前鎮痛的療效和安全性［10-12］，且《中國髖、膝置換術加速康復-圍手術期疼痛與睡眠管理專家共識》［13］亦推薦用于此類手術超前鎮痛，故根據該貼劑達到穩態血藥濃度所需時間，建議術前48 h貼敷，以達到較理想的術后鎮痛效果并減少不良反應的發生［14］。3）推薦用于慢性疼痛，但根據說明書要求，需注意應用前了解患者的基礎疾病和用藥史，嚴禁給予有呼吸抑制疾病風險和2周內使用單胺氧化酶抑制劑的患者，并注意與該貼劑有相互作用的藥物（其他中樞抑制劑、CYP3A4誘導劑等）的聯合應用。通過干預，在第2次評價時，術后給予該貼劑治療急性疼痛的現象明顯減少。

根據本次干預，我院藥事管理委員會安排藥學部起草了丁丙諾啡透皮貼院內專家共識，具體規定了該貼劑的適用范圍、使用注意事項等，規范了我院該貼劑的臨床應用，但第二次評價中仍有不合理應用現象。為了進一步規范其使用，建議醫院繼續加強干預，并定期對該貼劑使用合理性進行評價，從而保障患者的安全用藥。