羥苯磺酸鈣治療慢性下肢靜脈疾病療效與安全性Meta分析

鄭曉英，張成志，薛麗芬，宋 捷，曹燕妮，朱深銀

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

慢性下肢靜脈疾病（CVD）為常見(jiàn)周?chē)芗膊。颊咭灾欣夏昃佣啵?］。其病因主要有下肢靜脈血流異常所導(dǎo)致的靜脈高壓，以及靜脈壓升高所致靜脈系統(tǒng)出現(xiàn)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)［2］。其臨床癥狀包括下肢腫脹、皮膚變化、潰瘍、疼痛等，腿部水腫為最主要表現(xiàn)，血管活性藥物被廣泛用于緩解CVD的靜脈癥狀［3］。羥苯磺酸鈣（CaD）為常見(jiàn)的血管活性藥物，作用機(jī)制為改善毛細(xì)血管通透性，抑制血小板聚集和血栓形成，降低血液黏度和紅細(xì)胞的可變性等［4］。雖然《下肢慢性靜脈疾病指南》（2008）和《2014年慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》均推薦CaD用于緩解CVD引起的痙攣、不安腿、脹感、水腫等癥狀，但根據(jù)定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)分級(jí)工具的證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（GRADE）系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)外指南和專(zhuān)家共識(shí)推薦CaD用于CVD治療的循證證據(jù)質(zhì)量不高和推薦強(qiáng)度不強(qiáng)，加之近年來(lái)新增了較多高質(zhì)量CaD治療CVD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，有必要重新對(duì)CaD用于CVD的治療證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為制訂CVD指南提供高質(zhì)量循證依據(jù)。本研究中通過(guò)檢索近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)CaD治療CVD的有效性和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)［5-9］：CaD治療CVD的臨床研究，經(jīng)臨床確診，符合1994年美國(guó)靜脈論壇國(guó)際專(zhuān)家特別委員會(huì)提出的CEAP靜脈分類(lèi)系統(tǒng)中臨床分級(jí)為C1-C6［10］；患者年齡、性別、病程及種族不限；干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用CaD口服（劑量、劑型、用法不限制），對(duì)照組采用安慰劑或其他治療慢性靜脈功能不全的藥物（藥物類(lèi)型、劑量、劑型、用法不限制）。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非RCT；有類(lèi)似CVD疾病（如心臟、肝臟、腎臟疾病或其他原因引起的下肢水腫）；其他血管系統(tǒng)疾病（如心功能不全，糖尿病，非控制性高血壓，近期靜脈炎／深腿靜脈血栓形成）；具有原發(fā)性或繼發(fā)性淋巴水腫；重復(fù)發(fā)表；非中、英文文獻(xiàn)。

結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為CVD患者下肢水腫的改善情況，包括小腿相對(duì)體積變化（RVC），腳踝部及小腿部周長(zhǎng)變化；次要結(jié)局指標(biāo)為患者主觀生活質(zhì)量評(píng)分，包括使用慢性下肢靜脈功能不全問(wèn)卷（CIVIQ）［11］評(píng)估患者生活質(zhì)量的變化（腿部乏力、沉重、脹痛、瘙癢、疼痛、痙攣和敏感）和疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分［12］，評(píng)估患者的疼痛情況及不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及資料提取

1.2.1 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索 The Cochrane Library，PubMed，EMbase，CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索關(guān)鍵詞為“chronic venousdisease（CVD）”“chronic venous insufficiency”“venous insufficiency”“Calcium dobesilate”“Doxium”“dobesilate”“randomized controlled trial”“randomized”，中文檢索關(guān)鍵詞為“慢性下肢靜脈疾病”“慢性靜脈功能不全”“羥苯磺酸鈣”，檢索時(shí)限自建庫(kù)至2016年12月，收集CaD治療CVD的相關(guān)RCT全文。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容：1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及發(fā)表時(shí)間等；研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；3）研究對(duì)象的基線特征，包括各組的樣本量、患者年齡等；4）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間等；5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2 名評(píng)價(jià)員采用 Cochrane 手冊(cè)（5.1.0 版）并針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。主要包括研究是否做到分配隱藏和采用盲法；隨機(jī)分組方法是否充分；是否為選擇性報(bào)告；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否有其他來(lái)源的偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用 χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.1），并結(jié)合 I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 014篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并閱讀文題、摘要和全文進(jìn)行篩選后，初步納入13篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的2篇及未設(shè)置空白對(duì)照的 6 篇，最終納入 5 個(gè) RCT［5-9］，共 1 265 例患者，其中CaD組627例，空白對(duì)照組638例。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的5個(gè)研究的發(fā)表時(shí)間為2008年至2016年，樣本量為49～509例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 相關(guān)結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 下肢水腫改善水平

腳踝部周長(zhǎng)變化：2個(gè) RCT［8-9］報(bào)告了 CaD治療CVD前后患者腳踝部周長(zhǎng)變化，共納入558例患者，其中CaD組271例，空白對(duì)照組287例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.88cm，95%CI（-3.08，1.31），P ＝ 0.43］，詳見(jiàn)圖 1。

小腿相對(duì)體積變化：2個(gè)RCT［5-6］報(bào)告了CaD治療CVD前后患者小腿相對(duì)體積變化，共納入607例患者，其中CaD組306例，空白對(duì)照組301例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，CaD能有效改善CVD患者的小腿水腫程度，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-1.51%，95%CI（-2.69，0.34），P ＝ 0.01］，詳見(jiàn)圖 2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖1 CaD對(duì)CVD患者腳踝部周長(zhǎng)影響Meta分析森林圖

圖2 CaD對(duì)CVD患者小腿相對(duì)體積的影響Meta分析森林圖

與羥基蘆丁相比腳踝部和小腿部周長(zhǎng)變化：1個(gè)RCT［7］報(bào)告了CaD與羥基蘆丁治療前后患者腳踝部和小腿部水腫的變化。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，腳踝部水腫差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-0.2 cm，95%CI（-0.54，0.14），P ＝ 0.25］，CaD 在減輕小腿部水腫方面明顯優(yōu)于羥基蘆丁，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD ＝ -0.8cm，95%CI（-1.54，-0.45），P＜0.00001］，詳見(jiàn)圖3和圖4。

2.3.2 CIVIQ 評(píng)分

CIVIQ 總評(píng)分：3 項(xiàng)研究［5-6，8］比較了 CaD 對(duì)患者CIVIQ總評(píng)分的影響，共納入患者1 116例，其中CaD組552例，空白對(duì)照組564例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，CaD對(duì)患者CIVIQ總評(píng)分改善無(wú)差異［MD ＝ -6.22 分，95%CI（-21.59，9.14），P ＝0.43］。詳見(jiàn)圖5。

CIVIQ疼痛評(píng)分：1項(xiàng)研究［5］采用 5分的 CIVIQ疼痛問(wèn)卷報(bào)告了CaD治療前后患者的疼痛評(píng)分。共納入351例患者，其中 CaD組174例，空白對(duì)照組177例，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，CaD在降低患者疼痛評(píng)分方面優(yōu)于空白對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［MD ＝ -0.1 分，95%CI（-0.12，-0.08），P＜ 0.000 01］，詳見(jiàn)圖 6。

VAS 疼痛評(píng)分：2 項(xiàng)研究［6，8］采用 VAS 問(wèn)卷報(bào)告了CaD治療前后患者的疼痛評(píng)分。共納入675例患者，CaD組335例，空白對(duì)照組340例，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-3.46mm，95%CI（-13.99，7.07），P＝0.52］，詳見(jiàn)圖 7。

圖3 CVD患者腳踝部周長(zhǎng)變化Meta分析森林圖

圖4 CVD患者小腿部周長(zhǎng)變化Meta分析森林圖

圖5 CIVIQ總評(píng)分的Meta分析森林圖

圖6 CIVIQ疼痛評(píng)分的Meta分析森林圖

圖7 VAS疼痛評(píng)分的Meta分析森林圖

其他：1項(xiàng) RCT研究［8］采用 VAS法評(píng)估了CaD治療CVD前后患者下肢沉重、脹痛、痙攣等靜脈癥狀的改善情況，Meta分析結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3.3 安全性評(píng)價(jià)

5項(xiàng)研究［5-9］中 CaD組患者共 627例，報(bào)道的CaD不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)（胃痛、惡心、嘔吐）33例（5.26%），其中因腹痛、胃腸炎入院患者 4例（未停藥，治療結(jié)束后恢復(fù)正常），不能耐受、失訪3例；其次為皮膚及皮下組織產(chǎn)生異常（如藥疹）7例（1.12%）；此外，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高 1例；僅 1項(xiàng)研究無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生［8］。安慰劑組共588例，不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)13例，皮膚及皮下組織產(chǎn)生異常2例，骨骼肌異常1例，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂1例。CaD組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.54%，與安慰劑組（2.89%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

雖然國(guó)內(nèi)外指南均推薦CaD是治療CVD患者的相關(guān)癥狀和水腫的一線藥物，但國(guó)內(nèi)外新增CaD治療CVD相關(guān)臨床研究較多，且研究結(jié)果各異。本研究中檢索到5篇高質(zhì)量RCT，其中4篇為大樣本多中心RCT，1篇為小樣本RCT；4個(gè)RCT均采用雙盲法，僅1個(gè)RCT采用單盲法，所采集數(shù)據(jù)覆蓋5個(gè)國(guó)家。患者年齡為 47～54 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為 26～30 kg／m2，可見(jiàn)，年齡和肥胖均為CaD的危險(xiǎn)因素。

CaD對(duì)腳踝部周長(zhǎng)影響的Meta分析結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該Meta分析異質(zhì)性較大，可能因?yàn)榧{入的2個(gè)RCT中CVD患者 CEAP分級(jí)為C1～C6，而C3～C6級(jí)的CVD患者腳踝部才有明顯水腫表現(xiàn)。CaD對(duì)小腿相對(duì)體積變化的Meta分析結(jié)果顯示，CaD可減輕CVD患者小腿水腫，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但異質(zhì)性較大，這可能是由于2個(gè)RCT采用的測(cè)量方法不同，1個(gè)RCT采用排水容積法，另1個(gè)RCT采用測(cè)量周長(zhǎng)推算圓錐體積法。2010年5月，美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)（SVS）和美國(guó)靜脈論壇（AVF）組織相關(guān)專(zhuān)家制訂了下肢靜脈曲張及慢性靜脈疾病臨床實(shí)踐指南［13］，該指南中，羥基蘆丁作為1B級(jí)藥物被強(qiáng)烈推薦為改善水腫的靜脈血管活性藥物。與羥基蘆丁相比，CaD在減輕腳踝部水腫方面雖無(wú)明顯差異，但在減輕小腿部水腫方面明顯優(yōu)于羥基蘆丁（P＜0.05）。可見(jiàn)，CaD能顯著減小CVD患者小腿部體積或小腿部周長(zhǎng)，且優(yōu)于羥基蘆丁，能減輕水腫，但改善無(wú)明顯差異。

從患者對(duì)CVD疾病主觀感受來(lái)看，3個(gè)RCT均采用 CIVIQ-20［14-15］問(wèn)卷調(diào)查，包括社會(huì)、心理、身體體能和疼痛4個(gè)層面、20個(gè)小項(xiàng)的問(wèn)題，每個(gè)小項(xiàng)問(wèn)題的得分由輕到重分為 5個(gè)等級(jí)，分別記 1，2，3，4，5分，CIVIQ總評(píng)分由20個(gè)小項(xiàng)得分相加，得分越高表示主觀生活質(zhì)量越差。CaD組患者治療后的CIVIQ總評(píng)分明顯降低，但無(wú)明顯差異。其中1個(gè)RCT［5］詳細(xì)報(bào)告了疼痛小項(xiàng)評(píng)分，指出CaD能明顯降低患者疼痛評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但采用VAS法對(duì)CVD患者疼痛、沉重、脹痛、痙攣評(píng)分結(jié)果顯示均無(wú)明顯差異。VAS法用于評(píng)估疼痛在我國(guó)臨床使用較廣泛，此法簡(jiǎn)單易行，相對(duì)較客觀且敏感，但患者本身對(duì)疼痛的程度通常難以客觀衡量。可見(jiàn)，CaD改善CVD患者主觀生活質(zhì)量不明顯。

CaD常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)，其次為皮膚及皮下組織異常，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等，這些不良反應(yīng)大多可耐受，停藥后會(huì)消失，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能耐受，故臨床在使用這些藥物時(shí)仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。有效改善癥狀且盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生，仍是治療CVD的首要目標(biāo)。

綜上所述，CaD能顯著減輕CVD患者小腿水腫，且優(yōu)于羥基蘆丁，但腳踝部水腫改善及患者主觀生活質(zhì)量改善無(wú)明顯差異。由于靜脈疾病的癥狀均為難以客觀衡量的指標(biāo)［16］，且這些指標(biāo)的檢測(cè)方法各異，導(dǎo)致各研究結(jié)果之間存在一定偏倚。建議今后進(jìn)行相關(guān)大規(guī)模RCT時(shí)，在研究設(shè)計(jì)方面能有所改進(jìn)，如檢測(cè)CVD水腫指標(biāo)時(shí)，盡量檢測(cè)常見(jiàn)部位或采用誤差更小的排水體積法，而不是測(cè)量周長(zhǎng)換算體積法，并增加臨床研究的針對(duì)性。