奧美拉唑及烏司他丁聯合大劑量奧曲肽治療重癥急性胰腺炎臨床評價

劉敏星，陸士奇，陳國林，吳 云

（蘇州大學附屬第一醫院急診科，江蘇 蘇州 215000）

重癥急性胰腺炎（SAP）為臨床常見急腹癥，占急性胰腺炎（AP）的5% ～10%，具有起病急、發展快、病死率高等特點，多由膽源性疾病、飲酒過度、高脂血癥、胰腺腫瘤及免疫系統病變引起，病情進展與多器官功能衰竭和全身炎性反應綜合征（SIRS）密切相關［1-3］。近年來，AP的死亡率和并發癥發生率均明顯下降，但SAP則不然［4］。目前，臨床多采用聯合用藥治療SAP，療效良好。奧美拉唑能保護胰腺細胞，減輕胰腺炎癥狀［5］；奧曲肽具有抑制胰腺分泌，阻礙炎性遞質釋放與細胞因子生成，促進胃腸道及胰腺功能的恢復的作用［6］；烏司他丁能抑制多種胰酶的生物活性，降低體內炎性因子水平，促進胃腸功能恢復［7］。本研究中采用奧美拉唑、烏司他丁聯合大劑量奧曲肽治療SAP，臨床療效較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合2013年亞特蘭大修訂版AP分類的SAP診斷標準，有臟器功能障礙，且持續性器官功能衰竭＞48 h［8］；急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分不小于8分，Balthazar CT分級不小于Ⅱ級［1］；腹部影像學檢查顯示胰腺有特征性改變；病程≤72h；年齡18～65歲；患者自愿參加本試驗，并簽署知情同意書；本研究經醫院醫學倫理委員會批準后實施。

排除標準：嚴重心、肝、腎、肺等器官疾病；有明顯的外科手術指征；惡性腫瘤或其他全身性炎癥疾病；近期準備妊娠，妊娠期或哺乳期；對本研究中擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2015年8月至2017年11月收治的SAP患者83例，按隨機數字表法分為對照組（41例）和聯用組（42例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予常規治療，實行風險評估以協助分診，并予重癥監護、禁食、補充體液、糾正水電解質紊亂、鎮痛、吸氧、營養支持、胃腸減壓及預防性使用抗生素等。對照組患者在常規治療基礎上將注射用奧美拉唑鈉（重慶華森制藥有限公司，國藥準字H20163061，規格為每支40 mg）40 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL持續靜脈滴注20 min以上，40 mg／d，以及醋酸奧曲肽注射液（商品名依普比善，北京四環制藥有限公司，國藥準字 H20040406，規格為每支 1 mL ∶0.3 mg）0.6 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，采用靜脈微量泵以25 μg／h的速率持續泵入，連續用藥7 d。聯用組患者在常規治療基礎上給予注射用奧美拉唑鈉（廠家、規格、用法同對照組）；烏司他丁注射液（商品名天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20040506，規格為每支2 mL∶10萬U）50萬U，溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，2次／日；醋酸奧曲肽注射液（廠家、規格同對照組），1.2 mg溶解于 0.9% 氯化鈉注射液 50 mL，以50 μg／h的速率經靜脈微量泵持續泵入，每日1次，用藥4 d，再以0.6 mg溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL，以25 μg／h的速率經靜脈微量泵持續泵入，每日1次，用藥3 d。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：常規生化指標，包括血清淀粉酶（AMY）、尿淀粉酶（UAMY）、白細胞計數（WBC）、前白蛋白（PA）及白蛋白（ALB）水平；血清炎性因子，包括腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素 6（IL-6）、白細胞介素 1β（IL-1β）及白細胞介素10（IL-10）水平；血清生物標志物，包括中期因子（MK）、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）、髓過氧化物酶（MPO）、可溶性髓樣細胞觸發受體 -1（sTRAM-1）及和肽素（copeptin）水平；APACHEⅡ評分、改良Marshall評分、CT嚴重度指數（CTSI）評分、全身炎性反應綜合征（SIRS）評分及床旁嚴重度指數（BISAP）評分；臨床癥狀，如腹痛、腹脹、體溫異常、惡心嘔吐及首次排便的改善情況。

療效判定［9］：顯效，臨床癥狀體征全部消失，血尿淀粉酶、血常規等生化指標均恢復正常；有效，臨床癥狀體征有所改善，血尿淀粉酶、血常規等生化指標均明顯降低；無效，臨床癥狀體征未見改善或甚至惡化，血尿淀粉酶、血常規等生化指標無顯著降低。總有效＝顯效+有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表8。兩組患者治療期間發生的不良反應均能自行緩解，未影響治療，均無嚴重不良反應發生。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表3 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

表4 兩組患者治療前后常規生化指標水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后常規生化指標水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。表5至表7同。

組別對照組（n＝41）聯用組（n＝42）時間治療前治療后治療前治療后AMY（U ／L）927.62 ± 103.58 232.57 ± 42.63*931.21 ± 107.43 142.43 ± 35.17*#UAMY（U ／L）3 176.84 ± 481.26 1 247.38 ± 195.18*3 214.52 ± 503.79 735.73 ± 146.53*#WBC （×109／L）18.63 ± 2.79 9.37 ± 1.30*18.77 ± 2.64 6.82 ± 1.15*#PA（mg ／L）159.64 ± 12.35 248.82 ± 17.40*161.47 ± 14.21 294.56 ± 20.73*#ALB （g／L）27.28 ± 3.45 32.63 ± 4.14*28.35 ± 3.62 36.68 ± 4.78*#

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

組別對照組（n＝41）聯用組（n＝42）時間治療前治療后治療前治療后TNF- α（ng ／L）93.52 ± 12.43 67.09 ± 10.54*95.81 ± 14.26 51.27 ± 9.68*#IL-10 （ng／L）47.69 ± 7.13 73.28 ± 9.46*46.85 ± 7.28 84.51 ± 10.27*#hs-CRP （mg／L）101.37 ± 12.59 47.96 ± 8.23*103.18 ± 11.94 28.34 ± 6.72*#IL-6 （ng／L）119.45 ± 16.27 58.29 ± 9.59*122.18 ± 15.84 37.64 ± 8.04*#IL-1β （ng／L）41.74 ± 5.81 24.85 ± 3.97*42.35 ± 5.69 17.43 ± 3.32*#

表6 兩組患者治療前后的血清生物標志物水平比較（±s）

表6 兩組患者治療前后的血清生物標志物水平比較（±s）

組別對照組（n＝41）聯用組（n＝42）時間治療前治療后治療前治療后MK（ng／L）248.39 ± 42.56 162.72 ± 33.49*252.45 ± 40.28 134.14 ± 26.53*#NGAL（ng ／mL）1 476.47 ±245.64 592.63 ±73.79*1 503.61 ±235.48 358.45 ±62.68*#MPO（nmol／mL）18.24 ±4.57 12.64 ±4.15*18.38 ±4.63 9.51 ±3.62*#sTRAM-1（μg／L）0.47 ± 0.19 0.28 ± 0.13*0.48 ± 0.21 0.21 ± 0.15*#copeptin （μg／L）3.67 ± 1.05 1.85 ± 0.72*3.59 ± 1.17 1.16 ± 0.43*#

表7 兩組患者各項評分比較（±s，分）

表7 兩組患者各項評分比較（±s，分）

組別對照組（n＝41）聯用組（n＝42）時間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ評分12.24 ±1.58 6.51 ±1.17*12.17 ±1.43 3.73 ±0.82*#Marshall評分2.94 ± 0.57 1.38 ± 0.42*2.89 ± 0.48 0.92 ± 0.34*#CTSI評分5.53 ± 1.26 2.77 ± 0.85*5.47 ± 1.30 1.65 ± 0.61*#SIRS評分2.83 ± 0.64 1.27 ± 0.41*2.85 ± 0.59 0.87 ± 0.35*#BISAP評分3.41 ±1.32 1.38 ±0.53*3.47 ±1.28 0.76 ±0.44*#

表8 兩組患者臨床癥狀體征改善時間比較（±s，d）

表8 兩組患者臨床癥狀體征改善時間比較（±s，d）

注：與對照組比較，#P ＜0.05。

組別對照組（n＝41）聯用組（n＝42）首次排便3.73 ± 0.64 2.15 ±0.39#腹痛4.78 ± 0.59 3.25 ±0.54#腹脹5.42 ± 0.87 4.06 ±0.58#體溫異常5.61 ± 0.92 2.83 ±0.49#惡心嘔吐3.78 ±0.53 2.59 ± 0.46#

3 討論

AP的重要病因有膽結石、酒精、肥胖及糖尿病等［10］。隨著我國人民生活水平的提高及飲食結構的調整，AP發病率不斷增加，而SAP的發病率也隨之增加，且SAP并發癥發生率及死亡率均較高。

奧美拉唑是質子泵抑制劑，具有良好的抑酸作用，能通過與H+，K+-ATP酶特異性結合來抑制其活性，繼而有效抑制胰液分泌，從而減輕炎性反應與胰腺組織的壞死，治療SAP的療效與安全性均良好［11］。奧曲肽是生長抑素類似物，可有效抑制胰液的分泌和降低胰管內壓等作用，是目前臨床治療SAP的常用藥物。烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，可廣泛抑制與SAP病情進展有關的胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A等的釋放和活性，改善胰腺微循環，從而減少并發癥的發生［12］。

Li等［13］研究發現，MK是AP臨床研究的有用指標，且MK濃度與AP嚴重程度呈正相關。黃星等［14］研究發現，AP患者體內NGAL參與AP的發生、發展，激活NF-κB通路、促進炎性反應等機制。劉迎迎等［15］研究發現，血清MPO水平與血清細胞因子水平和AP的嚴重程度呈正相關。林波等［16］研究發現，AP患者體內sTREM-1的濃度變化與AP的病情嚴重程度有關，能預測AP的病情變化。Sang等［17］研究發現，體內和肽素水平的增加與SAP的嚴重程度密切相關，可成為SAP評價局部并發癥、器官功能衰竭和死亡率新的預后指標。

本研究結果顯示，聯用組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）；聯用組患者治療后的常規生化指標、血清炎性因子和血清生物標志物水平均顯著優于對照組（P＜0.05），表明聯用組治療方案可顯著改善患者體內的相關生化指標水平；聯用組患者治療后的APACHEⅡ，Marshall，CTSI，SIRS，BISAP 等評分顯著低于對照組，腹痛、腹脹、體溫異常、惡心嘔吐改善時間及首次排便時間顯著短于對照組（P＜0.05），表明聯用組治療方案能顯著改善患者的癥狀與預后；兩組患者治療期間均無嚴重的肝、腎功能損害等不良反應發生，輕微不良反應的發生率亦無顯著差異（P＜0.05）。

綜上所述，奧美拉唑、烏司他丁聯合大劑量奧曲肽治療SAP，能顯著提高臨床療效，顯著改善SAP患者的臨床癥狀及體征，調節相關血清炎性因子及生物標志物水平，且安全性較好，具有一定的臨床應用價值。