抗真菌藥物肝毒性及相關臨床檢驗

張振宇 張燕娟 王姣嬌 王文玉 李海波

近年來隨著抗生素、激素和免疫抑制劑的廣泛應用，器官移植和介入治療等先進診療技術的發展，以及艾滋病的流行，腫瘤放化療的影響，使得真菌感染的發生頻率不斷增加[1-2]。美國國家醫院內感染監測中心（NNIS）資料顯示，美國2004年真菌感染率為20世紀90年代的2.4倍，與之相應的是抗真菌藥物使用也越來越多。

在抗真菌藥的臨床使用過程中，可能出現多種不良反應，常見的有過敏反應、肝毒性、骨髓抑制、神經系統紊亂等?？拐婢幹赂螕p傷（Drug Induced Liver Injury，DILI）有多種形式，從無癥狀的肝功能異常到潛在的致命性爆發性肝衰竭，甚至死亡，這極大地限制了抗真菌藥的臨床應用。在抗真菌藥物的使用過程中，為減少肝毒性的發生及加重，在治療過程中應密切監測患者肝功能，對相關的生化指標進行檢測，及時發現有無肝功能異?！，F收集了美國在售抗真菌藥物的說明書，分析其中肝毒性以及相關的臨床檢驗內容，為該類藥物的研發以及臨床使用提供有用的信息。

1 材料與方法

從https：//www.drugs.com網站檢索獲得美國FDA批準并在售的抗真菌藥物名稱（截至2017年7月20日），并從美國藥品說明書官方網站DailyMed（http：//dailymed.nlm.nih.gov）中下載每個抗真菌藥的說明書，建立美國在售抗真菌藥物說明書數據庫。對于源于不同廠家的同一化合物，以及同一化合物的不同劑型與使用途徑，或同一藥物說明書的不同頒布日期，以最新的說明書為準。

利用Adobe Reader Professional中的高級檢索功能，用藥物性肝損傷及臨床檢驗相關單詞的詞根進行手工檢索，以全面獲取抗真菌藥物肝損傷以及相關臨床檢驗的內容。其中，藥物性肝損傷的詞根包括：liver、enzyme、hepati、transminase、aminotransferase、billru、jaundice、steatosis等；臨床檢驗相關詞根包括：laborator、test、assay、analy、determin等。每個詞根均可涵蓋多個單詞，如檢索analy，就可以查找到analyses，analyzed，analysis，analysis，analyst，analytical等。用詞根檢索，可以最大限度地覆蓋潛在的有關藥物性肝損傷以及臨床檢驗的相關內容。本文前兩名作者獨立判斷相關內容是否納入后續研究，對于兩者意見不統一的情況，由小組討論決定。

2 結果

2.1 FDA批準的抗真菌藥物的概況

經過對美國FDA網站的檢索發現，截止2017年7月，美國FDA已批準并在售的抗真菌藥物共22種，包括多烯類、唑類（包括咪唑類與三唑類）、烯丙胺類、抗代謝類、棘白菌素類等[3]，主要用于霉菌、念珠菌、癬菌、組織胞漿菌、隱球菌等真菌感染的治療。劑型以口服及靜脈注射為主，還有少數是乳膏及粉劑等。

2.2 抗真菌藥物肝毒性

參照國際醫學科學組織委員會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）藥物性肝損傷分型標準[4]，DILI可分為下述3種類型：（1）肝細胞損傷型：定義為血清谷丙轉氨酶＞2倍正常值上限或血清谷丙轉氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數比值≥5；（2）膽汁淤積型：定義為血清堿性磷酸酶升高程度＞2倍正常值上限或血清谷丙轉氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數比值≤2；（3）混合型肝損傷：定義為血清谷丙轉氨酶與血清堿性磷酸酶升高倍數比值介于2～5。

抗真菌藥在臨床應用過程中，很多都會出現肝毒性等不良反應。有些藥物的使用，雖會發生肝毒性，但其為一過性或程度較輕，可不停藥，但需監測肝功能，這類藥物有泊沙康唑、咪康唑、卡泊芬凈等。有些在使用中會導致嚴重的肝損傷，甚至肝衰竭、肝移植、死亡等，當使用這類藥物時，需密切監測患者肝功能，當出現嚴重肝損傷時，應及時停藥，這類藥物有伊曲康唑、灰霉菌素、特比萘芬等（見表1）。

2.3 肝毒性相關的臨床檢驗

經過檢索，發現在抗真菌藥物的說明書中，均提到了其肝毒性以及相關臨床檢驗的內容（見表1）。當服用藥物后，藥物和（或）代謝產物通過理化作用直接破壞肝細胞的結構和功能或者間接干擾肝細胞的代謝途徑導致肝損傷。肝實質細胞損傷，使得細胞通透性增加或細胞壞死，ALT、AST、LDH、ADA、m-AST等細胞內酶會逸出細胞膜，進入血液循環中而使血清酶水平升高。在使用抗真菌藥物時，需監測肝功能指標，一般檢測肝酶、膽紅素和血漿凝血酶原時間等。當發生肝損傷時，最常用的診斷指標是丙氨酸氨基轉氨酶[6]。天冬氨酸轉氨酶的意義與丙氨酸轉氨酶相同，特異性較丙氨酸低。另外，服用酮康唑等藥，會導致肝臟的蛋白合成能力受損，導致凝血酶原時間延長。

3 討論

3.1 藥品說明書作為藥物副反應研究的信息來源

對于藥物副反應的研究，一般通過查閱公開發表的學術論文等方法收集相關數據，而論文則主要是對本單位數據的分析、個案報道，以及對其他論文的綜述，容易造成結論的偏頗。

藥品說明書是記載藥品重要信息的法定文件，其包括藥品的品名、規格、生產企業、藥品批準文號、主要成分、適應證或功能主治、用法用量、不良反應和注意事項等內容，是研究藥品毒副反應的重要信息來源。各國政府對藥品說明書的監管十分重視，均頒布了相關的規范及指南，對藥品說明書的編制有明確的要求。如FDA的有關說明書編制指南[7-8]，CFDA的相關文件，如《藥品說明書和標簽管理規定》[9]《化學藥品和生物制品說明書規范細則》等[10]。鑒于此，本文以美國FDA說明書為數據來源，分析抗真菌藥物的肝毒性以及相關臨床檢驗內容。

3.2 抗真菌藥物的作用機制

真菌是真核微生物，真菌細胞具有細胞核和細胞壁、細胞膜、線粒體等細胞器，有些真菌還具有鞭毛等附屬結構?？拐婢幬锟勺饔糜诓煌募毎Y構而發揮作用。多烯類和唑類抗真菌藥可抑制麥角甾醇的合成，而麥角甾醇缺乏以及非平面甾醇前體累積，會導致真菌細胞質膜的破裂。大多數真菌的細胞壁主要成分包括幾丁質、β-（1，3）-葡聚糖和各種甘露糖蛋白等。棘白菌素類通過影響真菌細胞壁的合成而發揮抗真菌作用。哺乳動物細胞中不存在1，3-β-D葡聚糖，故可以減少不良反應的發生。氟胞嘧

啶是目前臨床比較常用的作用于核酸合成的抗真菌藥物，其進入真菌細胞后，在胞嘧啶脫氨酶的作用下轉化為氟尿嘧啶，摻入到RNA，抑制DNA的合成。

表1 抗真菌藥物的肝毒性及其相關臨床檢驗項目

3.3 抗真菌藥物與肝毒性

參考美國FDA收錄的抗真菌藥物說明書，可以檢索到在臨床用藥中有肝毒性的相關不良反應發生。多烯類：兩性霉素肝毒性較少見，但也有使用后致肝細胞壞死肝功能衰竭的報道[11]。烯丙胺類：盡管特比萘芬的肝損害發生率低，但仍可發生致死性肝損害[12]，主要臨床類型為：急性肝細胞性肝炎、膽汁淤積型肝炎和重型肝炎，以膽汁淤積型肝炎最為常見[13]。唑類：消化系統不良反應是唑類最常見的不良反應，特別是肝功能的損害。肝損傷的分型主要為肝細胞損傷型和肝內膽汁淤積型。轉氨酶輕度升高是唑類抗真菌藥共有的不良反應，但一般均會在停藥后自動恢復正常?？勾x類：口服氟胞嘧啶可引起肝毒性，表現為一過性的轉氨酶升高，堿性磷酸酶升高，膽紅素升高，偶有肝壞死。棘白菌素類：目前尚無足夠證據證明卡泊芬凈在常規用量下對肝臟有毒性，但有報道卡泊芬凈可致ALT升高[14]。

4 結語

抗真菌藥物在控制致病性真菌感染方面發揮了巨大的作用，但包括藥DILI在內的各種不良反應時有發生。在使用抗真菌藥物時應嚴格遵循說明書或醫囑用藥，定期檢測患者肝功能，評估其肝損傷情況，要盡可能避免長期、大量用藥，對于有基礎性肝病等特殊人群須慎重用藥。在使用抗真菌藥物的過程中，一旦發現有惡心、嘔吐、皮膚黏膜黃染等或肝功能檢測異常等DILI的臨床癥狀，應及時調整或停止用藥，以減少藥源性肝損傷的發生及加重，提高療效。