基于銀屑病體表受累面積標準化操作規范評估病情嚴重程度的多中心臨床一致性研究

伍慧媚 姚丹霓 郭潔 盧傳堅

510000廣州，廣東省中醫院皮膚科

準確有效地評價銀屑病嚴重程度將有助于客觀反應藥物治療前后的病情變化，為規范治療提供依據。銀屑病皮損面積及嚴重度指數（PASI）是經典的評估工具，在臨床研究中應用廣泛，但操作復雜［1］。體表受累面積（BSA）十分法［2］（即BSA＞10%為中重度，≤10%為輕度）也可準確評價銀屑病的嚴重程度，且無需計算紅斑、鱗屑、浸潤等指標，可操作性更強。但臨床研究中發現［3］，不同研究者評價同一銀屑病患者病情嚴重程度時，BSA一致性欠佳，其操作方法仍需進一步規范。Bozek和Reich［1］認為，研究者經過專業培訓后，能在PASI和BSA評分中達到良好的一致性，且BSA的一致性及可靠程度均優于PASI。目前尚無指南或培訓手冊可用于指導BSA規范化操作。本課題組邀請皮膚科權威專家規范各種皮損面積的計算方法，進一步形成標準化操作步驟（SOP），并經多中心臨床醫師評估其一致性，對客觀準確評價銀屑病嚴重程度和治療效果有重要意義。

一、對象與方法

1.對象：2014年6月至2015年2月在廣東省中醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院、中日友好醫院、天津市中醫藥研究院附屬醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、新疆醫科大學附屬中醫醫院、黑龍江省中醫藥科學院、成都中醫藥大學附屬醫院、武漢市中西醫結合醫院、杭州市第三人民醫院和廣州中醫藥大學第一附屬醫院等12家單位皮膚科門診或住院部就診的銀屑病患者為評分對象。

2.診斷標準、納入及排除標準：診斷標準參照中國銀屑病治療指南（2008版）［4］。納入標準包括：①符合銀屑病的西醫診斷標準；②年齡＞18歲；③自愿參加本研究。排除標準包括：①不能配合評分的患者；②符合銀屑病診斷標準，但是屬于膿皰性或為關節病性銀屑病不伴有皮損者。

3.樣本量估算：綜合多項一致性測評實驗的樣本估算，并結合其他BSA—致性測評的既往研究數據，估計兩項研究中需最小樣本含量為10例。考慮數據缺失、結果無法判定等因素，評測樣本量至少要保證不少于14例。

4.研究方法：本研究所采用的表格內容包括患者一般資料、評分員及BSA記錄表。所有評分員均為國家“十二五”科技支撐計劃“基于核心病機治療尋常性銀屑病臨床研究”的主要研究者；具備臨床皮膚科醫生資質，經過規范的BSA評分培訓，并且有20例以上實操經驗。BSA評分培訓包括SOP學習、現場圖片展示和實際操作示范，經考核合格者即通過培訓。本研究分為兩部分：第一部分是來自廣東省中醫院的兩名評分員，經過系統BSA?SOP評分培訓后，采用前后交替輪流的方式，獨立對40例銀屑病患者進行評分。第二部分是其中1名廣東省中醫院評分員與全國各地11個分中心的11名評分員采取同樣方式，對209例銀屑病患者進行BSA一致性測評。

BSA評分計算方法：采用“中國九分法”［5］對成人體表面積以手估計，頭頸為9%（1個9%），雙上肢為18%（2個9%），軀干（含會陰1%）為27%（3個9%），雙下肢（含臀部）為46%（5個9%+1%），共11個9%和1個1%，即100%。本研究規定面積的估算遵循從整體到局部的原則觀察皮疹面積，在進行計算前，先與患者互相比對手型，也可采用透明膠片比對，用油性筆畫出患者手掌范圍以精確1%手掌比例。對于常規斑塊狀銀屑病皮損計算方式可分為兩種：①直接計算法：直接用手掌面積測量皮損，相加得到皮損面積；適用于皮損較少、分布較集中的患者，尤其是斑塊狀皮損；②間接計算法：計算某一部位皮損面積時，可根據“九分法”用該部位所占面積數減去正常皮膚面積，得到皮損面積；此法適用于皮疹分布較廣、皮疹中央伴有消退后色素沉著斑者、或皮疹成環狀的患者。對于特殊類型皮損的面積計算，如點滴狀和細小斑塊狀皮損：若皮損分布均勻，可在透明膠片上圈出患者手掌大小，然后把膠片覆蓋于皮損上，估算皮損面積在膠片圈內的百分比；若分布不均勻，則分象限計算。而特殊部位如頭部皮損面積計算：可用棉簽撥開頭發仔細查看整個頭部，再分前后左右4個象限進行計算。

現場評分方法：將患者安排在不同房間，保持評分現場的光照、溫度等條件一致，兩位評分者通過前后交替輪流評分法，獨立對病人進行評分。兩位評分員不得互相交流評分內容，也不得詢問另一方評分結果。

質量控制：評分結束后，由第三方進行查漏補缺，確保數據完整性。數據錄入由第三方雙人雙錄入后進行數據核對。兩位評分員分別命名為甲和乙，每項數據細目后附以（甲）或（乙）來區分兩位評分員的結果。

5.統計分析：統計分析采用SPSS16.0統計軟件。對于第一部分研究（局部）和第二部分研究（整體）的BSA計分均采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）分析。

二、結果

共249例銀屑病患者納入本研究，其中來自廣東省中醫院40例，首都醫科大學附屬北京中醫醫院23例，中國中醫科學院廣安門醫院18例，中日友好醫院20例，天津市中醫藥研究院附屬醫院14例，上海中醫藥大學附屬龍華醫院18例，新疆醫科大學附屬中醫醫院21例，黑龍江省中醫藥科學院22例，成都中醫藥大學附屬醫院19例，武漢市中西醫結合醫院22例，杭州市第三人民醫院18例，廣州中醫藥大學第一附屬醫院14例。

第一部分，由廣東省中醫院2名評分員對40例銀屑病患者進行BSA評分，對比2名評分員的評價結果，BSA?ICC值為0.989，95%可信區間（雙邊檢驗）為0.979～0.994，ICC值高于0.9，顯示出較高的一致。

第二部分，由1名來自廣東省中醫院的評分員分別與全國11家分中心的11名評分員采用本研究制定的BSA?SOP對銀屑病患者進行BSA評分，結果顯示，廣東省中醫院評分員與不同分中心評分員的BAS?ICC值波動于0.849～0.998，也顯示出較好的一致性。詳見表1。

三、討論

雖然PASI評分是銀屑病患者嚴重程度和藥物療效的重要評價指標，但該評分工具除涉及紅斑、鱗屑、浸潤外，也需計算皮損受累面積，因此BSA計算結果的統一和規范對PASI評分具有重要的指導意義。然而有研究顯示，對比計算機圖像分析結果，BSA百分比有很大差異，且受累皮損面積通常被過高估算［6］。Puzenat等［7］對BSA的回顧性研究也表明，不同評分員對銀屑病患者皮損面積的評分存在明顯差異。BSA的不穩定性可能與個體的身體質量指數（BMI）有關，銀屑病皮損散布于全身各處，大小形狀不一，增加了估算難度。近年來不斷有研究根據患者個體身高和體重改良BSA計算方式，例如利用Du Bois and Du Bois方程計算BSA，用Lund and Browder表來修正身體各部位面積的百分比，甚至用3D立體掃描精確計算BSA［8］，但這些計算方式因其繁瑣的公式或精密昂貴的儀器而未能廣泛應用于臨床實踐和研究。

表1 廣東省中醫院與11家分中心11名評分員評估銀屑病體表受累面積一致性結果

我們在前期大量臨床研究實踐中發現，銀屑病患者在接受治療前，斑塊狀皮損面積易于通過手掌計數來估算。但隨著病情減輕，患者的皮損由斑塊狀逐漸消退形成零散的點滴狀、環狀或不規則皮島，此時不同評分員對皮損面積的估算就可能出現較大的差異。因此，規范BSA評分細則，形成操作性強的SOP，對于提高測評結果一致性尤為重要。此外，本研究在一致性測評的各個環節，包括BSA?SOP評分培訓、統計方法的選擇、評分員篩選都執行了較為嚴格的選擇標準和質量控制，因此能夠取得較高的一致性。

一項Meta分析推薦評估皮損面積應依據病人自身的手掌占全身體表面積的1%進行計算，記錄時常以病人的手掌數作為最小面積單位［9］。國際上通常采用“九分法”來計算BSA，此法源自于華氏（Wallace）“燒傷九分法”，定義為頭頸部占9%、軀干占36%、上肢占18%、下肢占36%、生殖器區占1%［10］。然而，該方法與我國人體表面積并不符合，因此我國在華氏九分法的基礎上，提出“中國九分法”［5］，更適合國人的實際情況。但即便如此，由于銀屑病患者皮損常散在分布，尤其是點滴狀銀屑病，細小的皮損面積難以用手掌來衡量，造成面積估算誤差較大。本研究進一步規范估算皮損面積的具體操作細則，包括從整體到局部、利用透明膠片對比、直接計算、間接計算、象限計算等。根據臨床實踐不斷反饋修正，結合大量臨床圖片分析，擬定BSA?SOP，并要求評分員接受統一培訓及實操，以確保充分掌握SOP的評分標準。

ICC是廣泛應用于定量變量一致性評價的統計方法，通過比較組內和組間方差的大小確定其一致程度，可用于綜合分數一致性的判斷。近年來國外學者評價銀屑病嚴重程度也更多選擇ICC作為統計學方法［11］。本研究以BSA作為評價指標，最終數據屬于連續變量，更適合采用ICC進行統計分析。

此外，本研究在評分員方面也進行了認真而嚴格的篩選，主要體現在兩方面：一是評分員皆為參加國家“十二五”科技支撐計劃“基于核心病機治療尋常性銀屑病臨床研究”的主要研究者，接受過規范化的科研培訓，熟悉臨床科研的要求和原則，并具有參與科研工作的經驗；二是評分員均為皮膚科臨床工作者，具備皮膚科專業知識。

本研究共篩選出13個評分員參與249例銀屑病患者的BAS?SOP測評，結果均顯示出相當高的一致性，說明各評分員對銀屑病皮損面積的估算結果基本一致，驗證了BSA?SOP具有較高的可行性和有效性，為提高BSA評分的可靠性和穩定性提供了保障。本研究顯示，BSA?SOP對現有的BSA評估方法是一個有效的補充，對不規則形狀皮疹的評分能夠更加規范，減少評分員間的評分差異。即使評分員來自不同的臨床研究中心，只要經過BSA?SOP培訓，即可保持較高的一致性。故BSA?SOP適用于大樣本多中心臨床研究開展前的培訓，對保證研究結局指標的一致性有重要意義。

志謝給予支持和幫助的各位專家（排名不分先后）：黃鶯、李天浩（成都中醫藥大學附屬醫院），劉瓦利（中國中醫科學院廣安門醫院），白彥萍（中日友好醫院），禤國維、陳達燦、范瑞強、李紅毅（廣東省中醫院），查旭山、李勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院），單筠筠、趙斌（杭州市第三人民醫院），馬林、孔連委（黑龍江省中醫藥科學院），張廣中、孫麗蘊（首都醫科大學附屬北京中醫醫院），李詠梅、高尚璞（上海中醫藥大學附屬龍華醫院），張峻嶺、王紅梅（天津市中醫藥研究院附屬醫院），周飛紅、胡榮毅（武漢市中西醫結合醫院），劉紅霞、郭菲（新疆醫科大學附屬中醫醫院）