國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口美羅培南對(duì)多重耐藥菌感染膿毒血癥的療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

吳曉鵬 周啟才 張金花

深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院藥劑科，廣東深圳 518105

近年來(lái)，隨著社會(huì)的發(fā)展，臨床上抗菌藥物的使用率正在逐年增加，抗菌藥物的濫用導(dǎo)致了患者的細(xì)胞耐藥性得到明顯的增加。醫(yī)院發(fā)生的感染多數(shù)都是受到多重耐藥菌感染，而且會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，最主要的就是膿毒血癥，臨床上治療多重耐藥菌感染導(dǎo)致的膿毒血癥多用美羅培南，美羅培南藥物是抗生素中的一種，屬于碳青霉烯類(lèi)，有較廣的抗菌譜，有較強(qiáng)的抗菌活性，而且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有一定的穩(wěn)定性，這種藥物的不良反應(yīng)少，并發(fā)癥發(fā)生率低，所以臨床上應(yīng)用較廣泛[1-3]。而且社會(huì)的進(jìn)一步發(fā)展，我國(guó)市場(chǎng)上出現(xiàn)了很多進(jìn)口藥物，進(jìn)口美羅培南藥物也是我國(guó)臨床上常用的一種藥物，經(jīng)臨床驗(yàn)證，國(guó)產(chǎn)美羅培南和進(jìn)口美羅培南有同樣的臨床治療效果，兩者并無(wú)明顯差異，本研究就是對(duì)這兩種方法治療多重耐藥菌感染所致的膿毒血癥患者進(jìn)行比較，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月～2018年2月間來(lái)我院接受治療的由于多重耐藥菌感染的膿毒血癥患者58例作為此次研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，所有患者都符合膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。58例患者中男26例，女32例，年齡15～76歲，平均（36.5±2.3）歲，病程5～15d，平均（7.6±1.4）d。58例患者中有術(shù)后顱內(nèi)感染8例，切口感染11例，尿路感染16例，下呼吸道感染23例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對(duì)照組和觀察組兩組，每組各29例。其中對(duì)照組男12例，女17例，平均年齡（36.6±2.4）歲，平均病程（7.5±1.2）d，其中有術(shù)后顱內(nèi)感染4例，切口感染5例，尿路感染8例，下呼吸道感染12例；觀察組有男14例，女15例，平均年齡（36.4±2.5）歲，平均病程（7.7±1.1）d，其中有術(shù)后顱內(nèi)感染4例，切口感染6例，尿路感染8例，下呼吸道感染11例。兩組患者的病程、病情等個(gè)人情況無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者的體溫高于38.5℃，而且持續(xù)發(fā)熱超過(guò)1d，同時(shí)排除了其他感染；（2）患者沒(méi)有過(guò)敏史，如對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物；（3）患者在治療期間一直臥床休養(yǎng)；（4）顱內(nèi)感染的患者，患者近期有手術(shù)或是開(kāi)放性顱腦外傷史，患者發(fā)熱、有顱內(nèi)高壓癥狀，有腦膜刺激征，而且患者的腦脊液中可以培養(yǎng)出病原菌；（5）下呼吸道感染患者有發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰等癥狀，而且白細(xì)胞水平明顯增加，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查有急性肺部感染的征象；（6）切口感染患者有紅、腫、熱、痛等癥狀，還有膿性分泌物；（7）尿道感染患者有尿頻、尿急、尿痛等癥狀，在清潔中段尿中可培養(yǎng)出病原菌。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用國(guó)產(chǎn)美羅培南藥物治療；觀察組患者采用進(jìn)口美羅培南藥物治療。國(guó)產(chǎn)選用深圳華藥南方制藥有限公司（0.5g/支，160630）生產(chǎn)美羅培南；進(jìn)口選用日本住友公司（美平，每支0.5g，150122）生產(chǎn)美羅培南。兩組患者具體用法均為美羅培南0.5～1g加入0.9%氯化鈉注射液100mL中，充分混合后緩慢靜脈滴注，每8小時(shí)給藥一次，一次一支，療程為兩周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 患者的細(xì)菌清除程度 研究人員在所有患者治療結(jié)束后再檢測(cè)患者的細(xì)菌清除程度，根據(jù)患者的實(shí)際情況可以分為清除、部分清除、未清除三類(lèi)。其中清除是指患者在治療結(jié)束后的第1天，研究人員取標(biāo)本進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果患者標(biāo)本中原有的致病菌全部都消失，這就稱(chēng)為清除；部分清除是指患者在治療結(jié)束后的第1天，研究人員取標(biāo)本進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果患者標(biāo)本中原有的致病菌中至少有1種被清除，這稱(chēng)為部分清除；未清除是指患者在治療結(jié)束后的第1天，研究人員取標(biāo)本進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果患者標(biāo)本中原有的致病菌并沒(méi)有被清除掉，致病菌仍然存在被稱(chēng)為未清除。清除率=（清除+部分清除）/全部患者×100%。

1.3.2 患者的臨床治療效果 研究人員在所有患者都完成治療后，根據(jù)患者的實(shí)際情況可以將患者的治療效果分為治愈、顯效和無(wú)效三類(lèi)。其中治愈是指患者的臨床癥狀、體征等都消失，細(xì)菌也都全部清除，患者恢復(fù)得病前的狀態(tài)；顯效是指患者的臨床癥狀、體征都得到了明顯的改善，細(xì)菌也得到部分清除；無(wú)效是指患者在經(jīng)過(guò)治療后臨床癥狀并沒(méi)有改善，細(xì)菌也沒(méi)有得到清除，甚至病情更加嚴(yán)重，朝著惡化方向發(fā)展。有效率=（治愈+顯效）/例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料應(yīng)用（），計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的細(xì)菌清除情況比較

結(jié)果可知，兩組患者的細(xì)菌清除情況沒(méi)有明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的細(xì)菌檢測(cè)情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者的臨床治療效果比較

結(jié)果可知，兩組患者的臨床治療效果并沒(méi)有明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

表2 兩組患者的臨床治療效果比較（n/%）

2.3 兩組患者使用藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較

結(jié)果可知，兩組患者使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)情況有明顯差異，進(jìn)口美羅培南的價(jià)格要明顯高于國(guó)產(chǎn)美羅培南，國(guó)產(chǎn)美羅培南價(jià)格為64.09元/支，進(jìn)口美羅培南價(jià)格為149.2元/支，兩種藥物劑量都為0.5g，患者一次一支，每隔8小時(shí)給藥一次，在相同劑量的前提下，進(jìn)口美羅培南的價(jià)格要明顯貴于國(guó)產(chǎn)美羅培南，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.072，P=0.0026＜ 0.05）。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

結(jié)果可知，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯差異，對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.34%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

多重細(xì)菌耐藥一直是臨床上較難治療的一個(gè)重難點(diǎn)問(wèn)題，隨著臨床上科技的進(jìn)步，科學(xué)家們發(fā)生越來(lái)越多的耐藥菌種類(lèi)，各種藥物的耐藥程度都逐漸提升，因此，多重耐藥菌已經(jīng)成為醫(yī)院發(fā)生感染的主要病原菌之一。臨床上的多重耐藥菌就是指病原菌對(duì)當(dāng)前臨床上治療相應(yīng)疾病治療所需的3 抗生藥物或是3類(lèi)以上的抗菌藥物在同時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)耐藥性的情況。多重耐藥菌所導(dǎo)致的醫(yī)院感染，可以分為復(fù)雜性和難治性?xún)煞N特點(diǎn)，多重耐藥菌的檢出率可達(dá)到 40%以上，這就說(shuō)明許多抗生素已經(jīng)喪失了藥效，感染控制難度明顯增加。有研究指出，在多重耐藥菌感染疾病治療中，美羅培南可發(fā)揮較強(qiáng)的抗菌作用，且藥物敏感性佳，細(xì)菌清除率高，是一種較好的抗菌藥物。近年來(lái)科學(xué)家們也逐漸發(fā)現(xiàn)了許多新的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，其中包括第三代頭孢菌素，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)及多種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，這些藥物已經(jīng)開(kāi)始逐漸應(yīng)用于臨床，對(duì)臨床上感染了革蘭陰性菌的患者起到了非常好的作用，對(duì)于醫(yī)院感染的治療和預(yù)后做到了很好的改善，但是藥物都是具有一定的副作用的，抗菌藥物耐藥菌的使用增多，就會(huì)導(dǎo)致醫(yī)院發(fā)生感染，而且根據(jù)最新研究調(diào)查，這種感染率還在逐漸增加，并且有爆發(fā)的趨勢(shì)，學(xué)者們分析其原因，最后總結(jié)出以下幾點(diǎn)，如下[4-5]。（1）患者在術(shù)前常見(jiàn)的易感因素：易感因素主要包括高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、并發(fā)其他疾病，如糖尿病、慢性支氣管炎、肝腎功能障礙及哮喘等，除此還有患者因?yàn)閲I吐導(dǎo)致誤吸入嘔吐物、復(fù)合外傷伴胸廓或是肺部出現(xiàn)損傷；（2）患者在術(shù)中和術(shù)后的易感因素：如果患者進(jìn)行像顱底等復(fù)雜的手術(shù)時(shí)，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，患者的出血量大，灌注時(shí)間短、導(dǎo)管留置時(shí)間長(zhǎng)，患者昏迷和臥床時(shí)間長(zhǎng)，以及使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的時(shí)間長(zhǎng)等；（3）患者使用抗生素時(shí)出現(xiàn)不合理使用時(shí)就會(huì)增加多重耐藥菌感染的發(fā)生幾率。美羅培南是一種廣譜抗生素，屬于碳青霉烯類(lèi)，是碳青霉烯類(lèi)中的新品種，主要是殺滅革蘭氏陰性桿菌和陽(yáng)性桿菌，有一定的穿透性，抗菌作用強(qiáng)，而且對(duì)腎臟脫氫肽酶有一定的穩(wěn)定性，是一種高效的抗生素[6-7]。美羅培南的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為1-β甲基，2-二甲基氨基甲烯吡咯烷，它的作用機(jī)制主要是阻止細(xì)菌進(jìn)一步合成細(xì)胞壁，從而達(dá)到清楚細(xì)菌的目的，這種藥物毒副反應(yīng)小。美羅培南可以在重癥或是難治性感染中發(fā)揮很好的臨床效果，而且耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是臨床上最常用的治療嚴(yán)重細(xì)菌感染的良藥，是治療混合菌感染的首選藥物[8-10]。美羅培南靜脈持續(xù)注射主要是可以在患者的血液和腦脊液中發(fā)揮更長(zhǎng)時(shí)間的藥效，維持更長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度。臨床上選擇用美羅培南治療腦膜炎時(shí)，美羅培南進(jìn)入患者腦脊液時(shí)，濃度是美羅培南在血液中濃度的8%～16%。而且美羅培南的清除速率在腦脊液中要明顯慢于美羅培南在血液中的速率，兩次給藥間隔8h，學(xué)者們經(jīng)過(guò)研究可以得知，美羅培南在腦脊液中的濃度至少有4h超過(guò)0.1mg/mL。而且因?yàn)槊懒_培南對(duì)多重耐藥革蘭陰性桿菌具有很好的抗菌效果，藥物的安全性高，所以在患者的腦脊液中有很好的殺菌濃度，并且保持的時(shí)間長(zhǎng)。同時(shí)，美羅培南對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎雙球菌和肺炎球菌等都有很高的敏感性。所以經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)研究可得知，美羅培南藥物有很好的安全性，尤其是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生感染時(shí)可以用美羅培南進(jìn)行有效的預(yù)防和治療，而且美羅培南是目前世界上批準(zhǔn)治療腦膜炎的唯一一種碳青霉烯類(lèi)抗生素[11-13]。近年來(lái)社會(huì)的高速發(fā)展，我國(guó)臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了許多進(jìn)口藥物，經(jīng)驗(yàn)證我們可以知道國(guó)產(chǎn)美羅培南與進(jìn)口美羅培南的臨床治療效果相似，并沒(méi)有明顯差異，兩種藥物有相同的抗菌活性和相似的不良反應(yīng)發(fā)生率，但是價(jià)格國(guó)產(chǎn)美羅培南比進(jìn)口美羅培南更加便宜，更加實(shí)惠，經(jīng)濟(jì)，具體是進(jìn)口美羅培南低0.5g/支，149.2元/支；國(guó)產(chǎn)美羅培南0.5g/支，64.09元/支。這對(duì)于患者和患者家屬來(lái)說(shuō)，采用國(guó)產(chǎn)美羅培南可以明顯緩解其經(jīng)濟(jì)壓力，讓患者及其家屬更好的接受，對(duì)患者有很大的優(yōu)勢(shì)，國(guó)產(chǎn)美羅培南與進(jìn)口美羅培南都具有安全性，而且高效。現(xiàn)在醫(yī)院中多重耐藥菌感染的病原菌多是革蘭氏陰性菌，其中最多見(jiàn)的就是非發(fā)酵菌的銅綠假單胞菌與鮑曼不動(dòng)桿菌。而革蘭氏陽(yáng)性菌最多見(jiàn)的就是金黃色葡萄球菌，此類(lèi)細(xì)菌臨床上常采用萬(wàn)古霉素或是替考拉寧進(jìn)行治療，而且發(fā)生耐藥性的概率低。美羅培南碳青酶烯環(huán)內(nèi)導(dǎo)入了甲基，對(duì)人體的 DHP21（腎脫氫肽21酶）較穩(wěn)定，不需用脫氫肽酶抑制劑，減少了腎毒性；美羅培南腦神經(jīng)細(xì)胞的受體親和力弱，會(huì)較少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，例如抽搐、煩躁等。在治療前，治療中需早期預(yù)防性加用抗真菌藥物，預(yù)防真菌感染[14-15]。

本研究對(duì)兩組患者的基本情況進(jìn)行比較，結(jié)果可知，兩組患者的臨床治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率和細(xì)菌清除情況都沒(méi)有明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；另外兩組患者使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)情況有明顯差異，進(jìn)口美羅培南的價(jià)格要明顯高于國(guó)產(chǎn)美羅培南，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，我們可以知道，對(duì)多重耐藥菌感染的膿毒血癥患者采用國(guó)產(chǎn)美羅培南和進(jìn)口美羅培南都有同樣的臨床治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率和細(xì)菌清除率，兩種藥物并無(wú)明顯差異，但是國(guó)產(chǎn)美羅培南比進(jìn)口美羅培南價(jià)格更實(shí)惠，更親民，更經(jīng)濟(jì)，因此在臨床上的利用率更高。