阿加曲班和依達拉奉聯合治療急性腦梗死臨床研究

李晶晶，劉曉東

(南京醫科大學附屬南京醫院·南京市第一醫院急診科，江蘇 南京 210000)

2017年國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會發布的《中國腦卒中防治報告》顯示，我國居民腦卒中發病率為345.1/10萬，是全世界發病率最高的國家之一。其中，急性腦梗死在臨床上較為常見，患者發病急，病情進展迅速，且治療難度大，治療過程復雜，患者預后相對較差，給患者生命健康造成了嚴重威脅[1]。相關研究顯示[2]，在患者出現急性腦梗死后，一般會同時出現炎性反應，這會加重患者缺血性神經元的損傷程度。臨床醫師在治療急性腦梗塞時以抗凝、抗血小板、調脂、改善腦部微循環及神經保護為原則。臨床抗凝治療中常使用肝素，但其抗凝治療時出血風險較高，用藥量不易把握，部分急性腦梗塞患者無法使用。阿加曲班作為新型抗凝劑，對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用，不需要抗凝血酶(AT)作為輔助因子來達到抗凝的目的[3]，出血風險明顯降低，所以使用阿加曲班抗凝則引起臨床重視。依達拉奉在治療急性腦梗塞時常作為一種腦保護劑(自由基清除劑)，能通過清除自由基的作用途徑防止再灌注損傷，減輕炎性反應，進而減輕腦水腫和腦組織損傷。在急性腦梗塞患者除常規治療同時使用依達拉奉可能明顯改善神經癥狀和活動障礙[4]。故本次研究針對急性腦梗死患者采用了阿加曲班聯合依達拉奉進行治療，探討二者聯合治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

南京市第一醫院急診科2015年5月至2017年5月收治的82例急性腦梗死患者，納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準：(2)急性起病；(3)局灶或全面神經功能缺損；(4)腦CT/MRI排除腦出血。排除意識障礙患者、嚴重臟器功能不全患者、近1個月內未使用過抗凝劑及降纖藥患者、近半年內無手術患者、活動性出血疾病、存在出血傾向患者、伴有出血性腦梗死患者以及心源性腦栓塞患者。所有患者均為首次發病，就診時間均為發病 6～48 h，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分在4～18分之間。隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組各41例。對照組中，男性24例，女性17例，年齡52～79歲，平均(65.18±2.12)歲；觀察組中，男性23例，女性18例，年齡53～78歲，平均(64.28±2.17)歲。兩組上述基線資料相較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究已獲得本院醫學倫理委員會批準和患者或家屬知情同意。

1.2 方法

兩組均給予雙聯抗血小板，調脂，博司改善腦神經及控制血壓血糖等基礎治療。對照組給予依達拉奉(廠家，批號)靜脈滴注治療，配置30 mg依達拉奉和100 mL 0.9%的氯化鈉溶液的混合液，2次/d，單次滴注時間≤30 min，持續治療2周。

觀察組在對照組基礎上聯合阿加曲班(廠家，批號)治療，將10 mg阿加曲班和250 mL 0.9%的氯化鈉溶液的混合液靜脈滴注，早晚2次/d，每天阿加曲班的總劑量為20 mg，單次靜脈滴注時間為3 h。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療1周、治療2周時對兩組進行神經功能缺損評分(NISS評分)測評，共15個指標，分值為0～42分，分值越小，代表患者的缺損程度越輕。

治療2周后采用Barthel指數評估患者的生活能力[5]，總分100分，得分越高表示生活自理能力越好，反之越差。

治療2周后觀察治療效果。根據NISS評分值下降百分比判定療效，可分為治愈、顯著進步、進步和無效4個等級[6]。治愈：NISS評分降低91%～100%；顯著進步：NISS評分降低46%～90%；進步：NISS評分降低18%～45%；無效：NISS評分降低≤17%或NISS評分升高。治療總有效率=(治愈+顯著進步+進步)/總數×100%。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者NISS評分和Barthel指數比較

兩組患者治療前NISS評分無明顯差異(P>0.05)，治療1周后NISS評分均無顯著變化(P>0.05)，觀察組治療2周后NISS評分較對照組顯著降低，治療前后NISS評分減少值高于對照組(均P<0.05)，觀察組治療后Barthel指數評分顯著高于對照組患者(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NISS評分和Barthel指數評分比較分)

2.2 兩組患者治療總有效率比較

觀察組治療總有效率95.12%顯著高于對照組75.61%，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療總有效率比較[n(%)]

3 討論

急性腦梗死好發于中老年患者，發病率和病死率均較高，近年來有年輕化趨勢，約占腦卒中70%，常導致嚴重的中樞神經系統損傷，預后較差。急性腦梗死患者在急性發病時的6 h內可行溶栓[5]，本文研究患者均在6～24 h，已無溶栓指征或家屬拒絕行血管內介入治療。對于該類患者，如病允許可盡快給予抗凝藥物，避免血栓進一步擴大，同時給予患者神經保護藥，有效地清除自由基，減少再灌注損傷的概率，保護腦細胞，促進瀕臨死亡的腦細胞功能恢復[6]。

在急性腦梗死早期時，死亡腦細胞周邊可見半暗帶缺血區，半暗帶區神經細胞凋亡導致鈣離子內流、氧自由基產生、興奮性氨基酸釋放等一系列連鎖反應，成為腦缺血后再灌注腦功能障礙的主要因素，因此在治療早期使用腦保護劑比如依達拉奉，可促進疾病轉歸。依達拉奉是新一類羥自由基清除劑，具有神經血管保護作用[7]，對于急性腦梗死后由花生四烯酸所致腦水腫有緩解作用，減少其代謝產物損害細胞，對神經元死亡起抑制作用，進而保護腦細胞，加快預后恢復。但醫學上對于急性期抗凝治療一直存在爭議。Cochrane系統評價認為抗凝治療(包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等)能降低缺血性腦卒中的復發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發生率，但被癥狀性顱內出血增加所抵消。而在2004年LaMonte等[8]在北美首次對急性缺血性卒中直接凝血酶抑制的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，阿加曲班沒有增加癥狀性顱內出血或大出血。這些結果表明，阿加曲班在急性缺血性卒中中提供了安全的抗凝藥物[8]。同樣Hosomi等[9]認為阿加曲班能改善腦卒中嚴重性但不增加出血的風險。近年來對阿加曲班治療急性腦梗塞研究逐漸增多，龐偉等[10]認為阿加曲班可以直接與凝血酶原結合，從而避開與反應底物結合的情況，實現對凝血酶的滅活，起到抗凝效果。

阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優點[11]。本研究中觀察組聯合阿加曲班治療取得滿意效果，觀察組治療2周NISS評分較對照組有明顯改善，和研究報道[12～13]相吻合，說明聯合用藥的觀察組患者獲益較大，神經功能恢復較快。觀察組治療2周后Barthel指數評分顯著高于對照組，治療總有效率為95.12%高于對照組的75.61%，說明聯合阿加曲班治療有助于改善患者日常生活能力和增益臨床療效。有報道[14～15]認為阿加曲班通過調節炎性因子表達和保護血管內皮細胞功能，改善缺血半暗帶微循環，緩解缺血半暗帶神經細胞損傷，有利于術后神經功能恢復。

綜上所述，急性腦梗死患者發病早期且無溶栓指征時，常規治療基礎上可考慮使用阿加曲班進行抗凝治療，對保護患者神經功能和優化臨床療效價值顯著。