二甲雙胍聯合達英-35治療多囊卵巢綜合征及對輔助生殖技術結局的影響

劉麗學，鄭健，托婭

(1.內蒙古醫科大學附屬醫院婦產科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010110)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科臨床上最為常見的以生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內分泌代謝紊亂性綜合征。臨床資料顯示，PCOS疾病多發于育齡期患者，發病率一般為7%左右，且在排卵障礙性不孕癥中占有75%左右，占整個婦科分泌系統疾病約40%[1]。由于PCOS具有疾病進展性、不能治愈以及異質性等特點，所以臨床上多呈現出一系列復雜的臨床癥狀，如痤瘡、多毛、閉經、肥胖、不排卵、月經紊亂以及黑棘皮征等高激素樣癥狀，同時大多數患者也都伴有胰島素抵抗(IR)和高雄激素血癥(HA)等代謝功能性異常[2]。臨床研究顯示，IR和HA兩者并不是獨立分割的，兩者密切相關，相互影響惡化，最終導致心血管疾病、糖尿病以及子宮內膜癌發病危險度增加，對患者的生活質量、生命健康乃至生育功能造成嚴重的影響[3]。目前臨床上對于PCOS的發病機制尚未明確，而達英-35(含有炔雌醇35 μg和醋酸環丙孕酮2 mg)由于具有減少卵巢源性雄激素分泌的作用，被廣泛應用PCOS的臨床治療，但是服藥期間由于激素的相互調節作用可能會引起糖耐量的不足甚至加重高胰島素血癥[4]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，具有降血糖的功效，可以一定程度改善IR，同時降低子宮內膜癌以及心血管疾病的發病率。故本文選擇本院2016年7月至2017年7月收治的100例多囊卵巢綜合征患者作為研究對象，探討二甲雙胍聯合達英-35治療PCOS及對輔助生殖技術結局的影響，為PCOS的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇內蒙古醫科大學第一附屬醫院2016年7月至2017年7月收治的100例多囊卵巢綜合征患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組兩組，各50例。其中對照組中患者年齡22～39歲，平均年齡(27.6±4.8)歲，不孕時間1～9年，平均不孕時間(5.1±2.8)年；觀察組中患者年齡21～38歲，平均年齡(26.7±5.2)歲，不孕時間1～10年，平均不孕時間(5.4±3.1)年。兩組患者均存在痤瘡、多毛、閉經、精量稀少以及月經不規則等癥狀，均符合多囊卵巢綜合征的臨床診斷標準。

1.2 診斷標準

參考鹿特丹ESHRE/ASRM于2003年舉辦的國際婦產科會議中制定的診斷標準[5]，具體如下：(1)產婦持續性不排卵或者少排卵；(2)患者臨床生化指標顯示其為高雄激素血癥或者有典型的高雄激素臨床表現；(3)卵巢經過超聲檢查表現為多囊性，即為患者單側或者雙側卵巢體積>10 mL，至少有12個卵泡的直徑在2～9 mm。上述3項中滿足2項，同時排除可能誘發高雄激素血癥的疾病，即可診斷為PCOS。

1.3 納入和排除標準

納入標準：(1)符合上述診斷標準者；(2)年齡在20～40歲者；(3)治療前3個月未使用過影響代謝以及分泌的藥物；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并有嚴重的心肝肺腎功能障礙者；(2)合并有先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征以及惡性腫瘤者；(3)精神以及神經系統障礙者；(4)依從性差，中途退出者。

1.4 治療和IVF-ET方法

1.4.1 治療方法 對照組患者在其月經或者出現撤退性出血的第5天給予口服達英-35(Bayer Weimar GmbH und Co.KG；批準文號H20140240，復方，每片含有炔雌醇35 μg和醋酸環丙孕酮2 mg)治療，1片/晚，21 d為1個療程，治療3個療程；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予二甲雙胍(亞寶藥業太原制藥有限公司；國藥準字H20080411)治療，其月經或者黃體出現撤退性出血3 d后給予口服500 mg二甲雙胍治療[5]，1 d 1次，21 d為1個療程，治療3個療程。

1.4.2 IVF-ET方法 (1)收集卵子：兩組患者在3個療程治療后，行內分泌結合B超檢查，當監測>18 mm卵泡數量不少于2個時，給予人絨毛膜促性腺激素肌肉注射10 000 IU，36～38 h后，借助陰道超聲進行取卵。(2)處理精子方法：囑男方禁欲5 d，取精，并采用密度梯度離心法對活動的精子進行收集。之后用培養箱將上述卵子培養5 h左右以后行單精子胞內注射或者直接加入活動精子繼續培養，2 d以后根據胚胎評分系統挑選不多于3個的最優質胚胎進行移植。(3)培養移植支持：患者自取卵日每天給予黃體酮陰道緩釋凝膠1支(90 mg)或黃體酮注射液肌肉注射(60 mg)。(4)判定結果：移植后14 d，檢查尿HCG和血HCG，如果尿HCG呈陽性，血尿HCG不小于5 mIU/mL，則診斷生化妊娠；移植1個月后腹部彩超檢測見胎心搏動或孕囊，可診斷臨床妊娠[6]。

1.5 觀察指標

(1)觀察記錄兩組患者治療前、治療3個療程后的痤瘡、多毛以及月經紊亂等臨床表現變化；(2)測量兩組患者治療前后的腰圍(cm)、臀圍(cm)、身高以及體重，計算其體質量指數(BMI)、腰臀圍比值(WHR)，其中WHR=腰圍/臀圍；BMI=體重/身高2；(3)通過全自動微粒子化學發光免疫分析系統(ACCESS型號；美國BECKMAN COULTER公司；試劑購至雅培)，根據化學發光免疫分析法測定兩組患者治療前后的睪酮(T)、黃體生成素(LH)以及血清促卵泡生成素(FSH)含量；采用電化學發光免疫分析儀(E170型號；羅氏制藥；試劑購至雅培)測定性激素結合蛋白(SHBG)含量；(4)患者的空腹血糖(FBS)通過葡萄糖氧化酶法測定，空腹胰島素(FIN)通過化學發光法測定；胰島素分泌指數：Homa β=FIN/(FBS-3.5)×20；胰島素抵抗指數：Homa IR=FBS/22.5×FIN。(5)采用全自動生化儀(羅氏)測定兩組患者治療前后的低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床表現變化比較

兩組患者治療前各種臨床表現發生情況無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者痤瘡、多毛以及月經紊亂等發生率顯著降低，但觀察組患者降低更為顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床表現變化比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床體征以及性激素變化比較

兩組患者治療前各臨床體征以及性激素含量無明顯差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組患者的WHR、BMI、T、LH以及FSH值均明顯降低，SHBG值明顯升高，然而觀察組患者的臨床體征以及性激素改善更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床體征以及性激素變化比較

2.3 兩組患者治療前后血脂指標變化比較

兩組患者治療前各血脂指標差異不顯著(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后TG、TC以及LDL-C值均明顯降低，HDL-C明顯升高，但是對照組治療后血脂指標升高更為顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后內分泌指標變化比較

兩組患者治療前內分泌指標差異不顯著(P>0.05)；與治療前相比兩組患者的FIN、FBS、Homa β以及Homa IR值明顯降低，而觀察組患者降低更為顯著(P<0.05)。見表4。

2.5 藥物治療對IVF-ET的影響

治療后觀察組患者的優質胚胎數明顯多于對照組，受精率、卵裂率以及妊娠率也明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表3 兩組患者治療前后血脂指標變化比較

表4 兩組患者治療前后內分泌指標變化比較

表5 藥物治療對IVF-ET的影響

3 討論

PCOS是目前臨床上最為常見的一種機體代謝紊亂型婦科疾病，主要以脂代謝紊亂、高胰島素血癥、高雄激素血癥等為臨床特征[7]。其中一方面高雄激素血癥可以引起患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，從而導致LH水平升高，提高雄激素的活性，限速酶-細胞色素P45017a-羥化酶合成量增加，另外其還可以促進PCOS患者卵巢進一步分泌雄激素；另一方面其可以延緩或者阻礙患者卵泡成熟，導致卵泡閉鎖，引起其發生所囊性病變[8]。胰島素抵抗是指胰島素正常生理濃度條件下，患者發生的胰島素生物效應低于正常值，導致血糖升高，而機體自我調控機制會促使機體繼續分泌胰島素以降血糖，最后形成高胰島素血癥[9]。機體內胰島素水平過高會一定程度抑制LH的分泌，調節卵巢促使其卵泡膜細胞進一步分泌雄激素。另外高胰島素還可以抑制體內胰島素生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)和SHBG的合成。再者高雄激素也可以一定程度上引起機體糖代謝紊亂以及睪酮的增加，從而導致胰島素抵抗的發生，形成惡性循環[10]。另外，高雄激素可以一定程度抑制機體合成SHGB，造成游離的雌二醇和睪酮增加，脂肪細胞生長加快，還可以對患者的α-腎上腺素能受體產生一定的抑制作用，使脂肪的代謝減少，脂肪蓄積，引起脂代謝功能紊亂[11]。故此，臨床上對于PCOS的治療主要以胰島素血癥、高雄激素血癥的改善為主。

達英-35是一種含有炔雌醇(35 μg)和醋酸環丙孕酮(2 mg)的一種口服炔雌醇環丙孕酮復方片，具有短效避孕的功效，其中醋酸環丙孕酮可以通過機體自身的負反饋調節作用于下丘腦，降低垂體對LHRH的敏感性，造成促卵泡生成素和促黃體生成素下降，同時雄激素分泌量減小；另外，其還可以對17-20裂解酶以及P450c17的活性產生一定程度的抑制作用，降低雄激素的分泌[12]。醋酸環丙孕酮可以對5a-還原酶的活性產生抑制作用，從而降低雙氫睪酮和睪酮的作用，還可以與雄激素靶器官競爭受體，降低外周雄激素的功效。炔雌醇可以使P450細胞色素分泌量降低，增加性激素結合蛋白的濃度，最后導致睪酮量減少。達英-35還可以通過抑制腎上腺皮質活性，達到減少雄激素分泌的作用[13]。故本文中兩組患者治療后其臨床體征、臨床表現、性激素以及血脂內分泌指標均有明顯改善。二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥，可以使組織細胞增加對葡萄糖的磷酸化，促進葡萄糖轉運因子-1(GLUT-1)和葡萄糖轉運因子-4(GLUT-4)轉位的發生，減小腎上腺細胞色素P450c17a和卵巢的活性，減輕高胰島素血癥，雄激素的合成和釋放降低，增強組織細胞對其周圍胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗狀態，改善垂體LH的異常分泌，從而降低高胰島素的反饋調節，雄激素分泌減少，再者，其還可以通過抑制體內CYP17的過量表達，達到減少卵泡膜細胞雄激素的分泌[14]。達英-35和二甲雙胍兩種藥物聯用，相互彌補，減輕胰島素抵抗，改善高雄激素血癥，增強體內睪酮的代謝清除率和對胰島素的敏感度，有效的改善患者的臨床表現以及內分泌代謝紊亂狀況[15]。故本文研究結果顯示給予兩種藥物聯合治療的觀察組患者的臨床表現、臨床體征、性激素以及血脂、內分泌指標改善更為顯著(P<0.05)，差異具有統計學意義。臨床研究顯示，二甲雙胍對未排卵卵泡液中的IGF水平有一定程度的調節作用，體內IGF水平升高有助于IGFBP-1降低，可以很好的改善IVF-ET結局。另外，PCOS患者的胰島素抵抗、高雄激素血癥以及血脂代謝紊亂等癥狀改善越顯著，則更加IVF-ET結局優勢更大[16]。所以本文中觀察組患者的優質胚胎數、受精率、卵裂率以及妊娠率也明顯高于對照組，達英-35和二甲雙胍兩種藥物聯合治療更有助于改善IVF-ET結局。

綜上所述，二甲雙胍和達英-35的聯合應用可以更為顯著的改善多囊卵巢綜合征患者的臨床表現、臨床體征、性激素以及血脂、內分泌指標，更有助于改善多囊卵巢綜合征患者輔助生殖技術結局。