甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孫靜 張琨 吳麗萍 張莉 謝志軍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫病，表現(xiàn)為對(duì)稱性、多個(gè)周圍關(guān)節(jié)的慢性炎癥病變，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈繼續(xù)、反復(fù)發(fā)作的過(guò)程。目前RA的治療主要是非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、慢作用抗風(fēng)濕藥 [slow acting anti-rheumatic drug，SAARDs，包括緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDS）和細(xì)胞毒藥物]、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等。傳統(tǒng)DMARDs是治療RA的公認(rèn)首選用藥，2012年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR） 指南推薦甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和其他DMARDs聯(lián)合的治療方案[1]。MTX治療RA起效時(shí)間4~8周，遠(yuǎn)期療效好和耐受性高是ACR和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）將此藥定為治療RA首選藥物的重要原因。MTX是一種葉酸拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合并阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)池還原葉酸的耗竭，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用，減輕癥狀和修復(fù)骨質(zhì)破壞[2]。而艾拉莫德（Iguratimod，T-614）是一種小分子化合物，通過(guò)抑制NF-κB阻礙細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8等）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞，減少Ig的產(chǎn)生[3]，降低單核細(xì)胞趨化蛋白 1（monocyte chemoattractant protein，MCP1）的生成，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，有效阻止骨質(zhì)破壞，減少患者的致殘率和致畸率[4]，是一種新型、具有多作用靶點(diǎn)的DMARDS。T-614在中國(guó)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]，2012年正式用于臨床[6]，但尚未普遍用于臨床治療。MTX聯(lián)合T-614治療RA的試驗(yàn)研究和臨床已有相關(guān)報(bào)道，但沒(méi)有兩者聯(lián)合使用治療RA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)MTX聯(lián)合T-614治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行了 4 個(gè)相關(guān)指標(biāo)的Meta分析，這些分析為RA病情活動(dòng)的相關(guān)指標(biāo)，為MTX聯(lián)合T-614治療RA的療效和安全性評(píng)價(jià)及臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrance Library、Wiley Online Library 和中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)。收集從建庫(kù)至2016年12月30日已公開發(fā)表關(guān)于MTX聯(lián)合T-614治療RA的相關(guān)文獻(xiàn)，治療時(shí)間至少12周，同時(shí)檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：甲氨蝶呤、艾拉莫德、艾得辛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。英文檢索詞：Methotrexate、MTX、Iguratimod、T-614、rheumatoid arthritis、RA。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用ACR 1987年提出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或2010年ACR和EULAR提出的新RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)[8]的RA患者，處于疾病活動(dòng)期；（2）RCT；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為 MTX 聯(lián)合T-614治療，對(duì)照組為MTX治療；（4）數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非 RCT；（2）試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不全；（3）重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)或論文。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 依照修改后的Jadad評(píng)分量表標(biāo)準(zhǔn)[9]，由2位研究者對(duì)所有納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。Jadad評(píng)分項(xiàng)目：（1）是否隨機(jī)序列產(chǎn)生（1~3分）；（2）是否隨機(jī)化隱藏（0~3分）；（3）是否盲法（1~3分）；（4）是否描述撤出與退出的數(shù)目和理由（0~1分）。Jadad得分為0~7分，1~3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4~7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 2位研究者分別對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)包含第一作者、文獻(xiàn)年份、試驗(yàn)組與對(duì)照組總數(shù)、ACR20、ACR50、ACR70（在所有的疼痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)中與基線相比至少有20%、50%、70%的改善）以及RA患者疾病活動(dòng)度（DAS28，28個(gè)疼痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)包括肩關(guān)節(jié)、肘、腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)）。若2位研究者所提取的數(shù)據(jù)有差異，則進(jìn)行討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，并對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%＜I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2≥50%為高度異質(zhì)性。不同的研究之間根據(jù)異質(zhì)性決定使用相應(yīng)的固定或隨機(jī)效應(yīng)模型。選擇優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%可信區(qū)間（CI）為各效應(yīng)值精確度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索一般情況 檢索PubMed 35篇，Cochrane Library 9篇，Wiley Online Library 11篇，知網(wǎng)37篇，萬(wàn)方40篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)22篇。初步獲得154篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，Endnote排重后共有15篇文獻(xiàn)[10-24]納入本次分析。共納入研究者1 382例，試驗(yàn)組MTX聯(lián)合T-614，對(duì)照組MTX。15項(xiàng)研究均為RCT，且報(bào)道了失訪和退出情況。見表1、2。

2.2 ACR20/50/70與DAS28的Meta分析 本研究Meta 分析結(jié)果見圖 1（a、b、c）和圖 2，其中 6 篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示MTX聯(lián)合T-614治療RA后ACR20、ACR50 緩解率高于對(duì)照組（OR=3.54、2.85，95%CI:2.47~5.08、1.96~4.13，均P＜0.01），其中 4 篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示ACR70緩解率較對(duì)照組高（OR=1.84，95%CI:1.02~3.29，P＜0.05）。ACR20 比較異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=23%），ACR50比較異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=21%），ACR70比較異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=36%），異質(zhì)性為低中度，均采用固定效應(yīng)模型分析。其中8篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果顯示DAS28 低于對(duì)照組（OR=-0.99，95%CI：-1.18~-0.73，P＜0.01），異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=69%），異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并分析。在DAS28分析中，其中5篇文獻(xiàn)中是DAS28，3篇文獻(xiàn)中是DAS28-CRP，只對(duì)DAS28的文獻(xiàn)分析，I2=82%，OR=-1.16，未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，DAS28-CRP合并到DAS28中，結(jié)果可信。

2.3 不良事件發(fā)生比較Meta分析 所有納入研究的不良事件比較Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=67%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示MTX聯(lián)合T-614治療RA出現(xiàn)的不良事件與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.44，95%CI：0.75~2.79，P＞0.05），安全性方面試驗(yàn)組與對(duì)照組比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

表1 ACR20、ACR50、ACR70納入文獻(xiàn)一般情況

表2 DAS28納入文獻(xiàn)一般情況

3 討論

RA目前發(fā)病原因不明，可能與感染、遺傳、雌激素水平等有關(guān)，本病是以滑膜慢性炎癥、血管新生、軟骨和骨破壞為主的免疫疾病[25]，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形，對(duì)患者和社會(huì)造成了嚴(yán)重的影響。在長(zhǎng)期單藥治療效果不佳的情況下，DMARDS聯(lián)合治療越來(lái)越多地應(yīng)用于早期RA患者的治療，DMARDS可顯著改善其預(yù)后，所以及時(shí)對(duì)患者的疾病活動(dòng)度和治療效果作出評(píng)估，早期正確用藥非常重要。目前已有學(xué)者作過(guò)MTX聯(lián)合T-614治療RA的臨床研究，但未有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合 T-614治療 RA患者后ACR20、ACR50、ACR70的緩解率均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），森林圖顯示麥迪娜·麥麥提明等[11]、史曉東等[13]研究95%CI的線條橫跨無(wú)效豎線，即該研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DAS28-CRP合并到DAS28中比較，Meta分析顯示DAS28的異質(zhì)性較大，I2=69%，結(jié)論為MTX聯(lián)合T-614組治療疾病活動(dòng)度評(píng)分低于單用MTX組結(jié)果可信。孟德釬等[20]、李娟等[23]研究放在Meta分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于T-614上市并用于臨床時(shí)間短，MTX與其聯(lián)合治療RA的研究較少，安全性方面MTX聯(lián)合T-614組與MTX組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在MTX聯(lián)合T-614治療RA的研究中，Okamura等[26]發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)主要是間質(zhì)性肺炎、肝功能紊亂（ALP升高）；Ishiguro等[17]發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)是肝酶升高（ALS升高）、口腔炎、咽炎、淋巴細(xì)胞數(shù)降低、白細(xì)胞總數(shù)降低、紅細(xì)胞數(shù)降低。可見藥物聯(lián)合治療疾病的不良反應(yīng)依然存在，提高療效與安全性需要更多的臨床試驗(yàn)研究，需要擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以進(jìn)一步評(píng)估其臨床療效和安全性。

圖1a 試驗(yàn)組與對(duì)照組ACR20比較森林圖

圖1b 試驗(yàn)組與對(duì)照組ACR50比較森林圖

圖1c 試驗(yàn)組與對(duì)照組ACR70比較森林圖

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組DAS28比較森林圖

本研究中有納入文獻(xiàn)森林圖顯示橫線過(guò)長(zhǎng)，說(shuō)明結(jié)果欠精確，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病活動(dòng)度評(píng)分存在有意義的異質(zhì)性，考慮為納入的研究樣本量少，各個(gè)研究中的MTX聯(lián)合T-614組與MTX組的用藥量、用藥經(jīng)驗(yàn)、觀察時(shí)間、療程、研究質(zhì)量、患者所在地區(qū)等不完全一致，未來(lái)需要更多的多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)為臨床提供高質(zhì)量證據(jù)。