糖尿病腎病患者血清游離脂肪酸與尿微量白蛋白和腎小球?yàn)V過(guò)率的關(guān)系

萬(wàn)倩 陳魯藝 應(yīng)龔 張曉飛 楊軼宗 李智

糖尿病腎病是由糖尿病引起腎功能減退甚至衰竭，是最終致殘、致死的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。在我國(guó)，糖尿病腎病占終末期腎病的20%～40%[2-3]。近年來(lái)，臨床上關(guān)于游離脂肪酸（FFA）參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的報(bào)道很多，但FFA與24h尿微量白蛋白（24h-MAU）和腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）在糖尿病腎病中的相關(guān)性研究甚少。筆者通過(guò)測(cè)定糖尿病腎病患者血清中的FFA與eGFR、24h-MAU水平，探討3者間的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取我院2016年6月至2017年5月診治的糖尿病患者128例。符合1999年 WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L或空腹血糖水平≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中2h血糖水平≥11.1mmol/L。為了排除其他因素對(duì)本研究的干擾，排除以下情況造成的高血糖：高血壓、各種嚴(yán)重感染、急性代謝紊亂、非糖尿病性腎臟疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤。根據(jù)有無(wú)腎病分為糖尿病非腎病組和糖尿病腎病組，各64例。糖尿病非腎病組：?jiǎn)渭兊奶悄虿o(wú)腎病等其他并發(fā)癥；糖尿病腎病組：尿白蛋白排出率（UAE）在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次＞20μg/min（或＞30mg/24h），甚至顯性蛋白尿（＞0.5g/24h）或有腎病綜合征的臨床特點(diǎn)；眼底檢查可發(fā)現(xiàn)微血管瘤。選取同期我院健康體檢者66例作為健康對(duì)照組，均無(wú)糖尿病、高血壓及其他心腦血管病史，隨機(jī)血糖、OGTT試驗(yàn)結(jié)果均正常。3組間年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組間一般資料的比較

1.2 方法 入院時(shí)測(cè)量受試者身高、體重、WHR，禁食12h后，于次日清晨抽取空腹靜脈血3~5ml，由瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas INTEGRA 800全自動(dòng)生化分析儀用比色法和透射比濁法檢測(cè)FFA、血糖（GLU）、TG、TC、HDL、LDL、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）；由瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas MIRA plus全自動(dòng)生化分析儀用免疫比濁法測(cè)定24h-MAU。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較 糖尿病腎病組和糖尿病非腎病組中 FFA、24h-MAU、eGFR、GLU、TG、TC、HDL、LDL與健康對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。其中與健康對(duì)照組和糖尿病非腎病組比較，糖尿病腎病組UREA、Cr、UA水平均明顯升高（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2 3組FFA與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 糖尿病腎病組FFA與其他指標(biāo)相關(guān)性顯著高于糖尿病非腎病組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖 尿病 腎 病 組 FFA 與 GLU、TC、TG、LDL、UREA、Cr、UA、24h-MAU 呈正相關(guān)；FFA 與 HDL、GFR 呈負(fù)相關(guān)，其中24h-MAU、eGFR的相關(guān)性最為密切，見(jiàn)表3。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一[3]，其發(fā)病機(jī)制有很多，包括血流動(dòng)力學(xué)的異常、脂代謝紊亂和高血糖毒性、遺傳基因作用等[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA與TG、TC、LDL等均呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)。FFA作為中性脂肪分解的非酯化脂肪酸，在脂肪代謝中起重要的樞紐作用。糖代謝中FFA促進(jìn)肝糖異生，減少肝內(nèi)糖酵解，抑制外周葡萄糖的氧化和攝取，使得GLU進(jìn)一步升高。糖尿病腎病血液黏稠度升高，過(guò)多的氧化LDL和糖基化LDL聚集在腎小球系膜上，促進(jìn)腎小球硬化，可導(dǎo)致微血管灌流不足及組織細(xì)胞缺氧，從而損傷機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞，出現(xiàn)蛋白尿[5]。

表3 3組FFA與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

腎小球血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和一氧化氮（NO）耦聯(lián)被稱為VEGF-NO軸，其對(duì)維持腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞功能起重要作用，解耦聯(lián)可能參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)血脂紊亂時(shí)，升高的FFA水平可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病腎臟VEGFNO軸解耦聯(lián)的重要原因[7]。其次升高的FFA參與胰島素抵抗（IR）的同時(shí)，體內(nèi)炎性介質(zhì)加速內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致尿微量白蛋白增加[8-9]。Schneider等[10]曾報(bào)道，糖尿病患者血液中FFA可引起凝血纖溶系統(tǒng)改變，與胰島素一起誘導(dǎo)產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1），升高的PAI-1導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，并且加重纖維蛋白原降解，使血管基膜增厚，腎血管硬化和腎小球?yàn)V過(guò)率下降。

eGFR是早期檢測(cè)腎功能是否減退，在慢性腎病患者中估計(jì)功能性腎單位損失程度的一個(gè)重要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)eGFR隨著24h-MAU排出量的上升而下降，eGFR下降可能在尿蛋白出現(xiàn)之后或者同期出現(xiàn)[11]。24h-MAU反映腎小球基底膜的損傷程度，其升高提示早期腎小球有病變[12]，但它不能反映腎功能損傷程度，而糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中eGFR的下降幅度可直接反映腎小球損傷的程度，所以說(shuō)兩個(gè)指標(biāo)在一起才能更好地診斷腎臟損傷的嚴(yán)重程度[13]。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞凋亡是糖尿病患者的早期特征[2]，F(xiàn)FA在體內(nèi)大量堆積，誘導(dǎo)體內(nèi)分泌炎癥因子，炎癥因子進(jìn)一步損傷足細(xì)胞，肥大的足細(xì)胞和足突增寬使得腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性增大出現(xiàn)蛋白尿，這種蛋白尿又加重足細(xì)胞的破壞，從而腎小球毛細(xì)血管腔狹窄甚至閉塞，有效濾過(guò)面積減小。即eGFR下降的原因就是腎功能單位的組成細(xì)胞，即腎臟固有功能細(xì)胞被損傷，損害后的功能下降。

糖尿病患者早期腎臟的損害是個(gè)隱匿的過(guò)程，無(wú)特異性的臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)為尿蛋白陰性與腎臟功能正常。一旦臨床上出現(xiàn)癥狀時(shí)，F(xiàn)FA、24h-MAU、eGFR值的變化較UREA、Cr、UA值的變化明顯，故早期檢測(cè)FFA、24h-MAU、eGFR對(duì)今后預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和延緩病情都有非常重要的意義[14]。