肝細(xì)胞癌伴副腫瘤性高脂血癥1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉原 馬淑珍

摘要 分析本院收治的肝細(xì)胞癌伴副腫瘤性高脂血癥患者1例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予索拉菲尼抗腫瘤治療，結(jié)合AFP及總膽固醇水平評(píng)估治療效果和腫瘤負(fù)荷，現(xiàn)匯報(bào)如下。

關(guān)鍵詞 肝細(xì)胞癌；副腫瘤；高脂血癥

病歷資料

患者，男，38歲，因“發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性10余年，腹脹、消瘦、乏力2個(gè)月，加重1個(gè)月”入院。10年前查體發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原陽(yáng)性，間斷服用保肝藥物治療。1個(gè)月前腹脹加重，就診于我院。2016年9月22日開(kāi)始加用“索拉非尼2片/次，2次/d”抗腫瘤治療。患者否認(rèn)既往高血壓、糖尿病、冠心病、甲減等病史，否認(rèn)吸煙飲酒史，父母、配偶及子女均體健，否認(rèn)家族腫瘤病史。入院查體：體溫36.0℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓100/71 mmHg，惡病質(zhì)狀態(tài)，慢性肝病面容，鞏膜中度黃染，可見(jiàn)肝掌，未見(jiàn)蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心率80次/min，律齊，心音可，各瓣膜未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性噦音，腹部膨隆，肝區(qū)叩痛陰性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，無(wú)撲翼樣震顫。輔助檢查：外院上腹部平掃+增強(qiáng)CT（2016年8月6日）見(jiàn)肝右葉及肝左葉內(nèi)側(cè)段巨大占位性病變，考慮肝癌，門(mén)靜脈右支及門(mén)靜脈主干癌栓形成，肝硬化、脾大、門(mén)靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張；AFP（2016年8月4日）：> 60 500（0～ 10.9 ng/mL）。入院診斷：肝細(xì)胞癌；肝硬化失代償期乙型。入院后積極完善相關(guān)檢查，暫給予對(duì)癥支持治療。見(jiàn)表1、表2。

患者既往乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性10余年，查上腹部CT提示肝內(nèi)較大團(tuán)塊，結(jié)合AFP升高及臨床表現(xiàn)，肝細(xì)胞癌的臨床診斷基本明確，治療期間患者拒絕有創(chuàng)操作，經(jīng)保肝、抗病毒、抗腫瘤、利尿及對(duì)癥支持治療后，病情基本穩(wěn)定，黃疸較前減輕，治療4周后患者要求出院，出院隨訪1周后死亡。

討論

對(duì)于肝細(xì)胞癌并副腫瘤綜合征的報(bào)告并不少見(jiàn)，但本例患者是首例聯(lián)合AFP及總膽固醇水平評(píng)估索拉菲尼抗腫瘤治療后的療效和腫瘤負(fù)荷。患者9月22日開(kāi)始服用“索拉非尼400 mg/次，1次/d”抗腫瘤治療后AFP呈明顯下降趨勢(shì)，提示抗腫瘤治療有效，同時(shí)總膽固醇水平的變化趨勢(shì)與AFP大致相同，表明總膽固醇的變化可用于輔助評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷及治療效果。

HCC相關(guān)的副腫瘤性高脂血癥的發(fā)生率l0%～ 25%[3]，其發(fā)生機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①在肝細(xì)胞合成膽固醇的調(diào)節(jié)過(guò)程中，LDL受體和HMG-CoA還原酶起中心作用，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成上調(diào)的關(guān)鍵酶，而血清膽固醇水平下調(diào)主要通過(guò)LDL受體進(jìn)行。②在具有副腫瘤性高膽固醇血癥的HCC病例中LDL受體蛋白的表達(dá)降低，導(dǎo)致膽固醇調(diào)節(jié)系統(tǒng)的反饋故障，即膽固醇合成可能由于缺乏負(fù)反饋而增加。當(dāng)HCC較小時(shí)，正常肝臟可以代償腫瘤過(guò)度產(chǎn)生的膽固醇。當(dāng)HCC生長(zhǎng)較大并占據(jù)大部分肝臟，膽固醇合成可能由于缺乏負(fù)反饋而增加，從而導(dǎo)致副腫瘤性高脂血癥[3]。③肝癌細(xì)胞可產(chǎn)生大量膽固醇，其中約90%釋放到血液循環(huán)中，與正常肝細(xì)胞相比，惡性腫瘤細(xì)胞中膽固醇合成的速率不受膳食膽固醇或禁食的影響[4]。

HMG-CoA還原酶在肝細(xì)胞合成膽固醇的調(diào)節(jié)中發(fā)揮中心作用，因此，HMG-CoA還原酶抑制劑可作為高膽固醇血癥的治療方法[3]。研究表明HMG-CoA還原酶可能參與HCC細(xì)胞增殖，伴有副腫瘤性高脂血癥的HCC進(jìn)展迅速，而他汀類(lèi)藥物可能會(huì)減緩其進(jìn)展。Pik等研究表明，HCC在通過(guò)有效治療后血脂均顯著降低，如手術(shù)切除或TAE（經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)），并且可能在HCC復(fù)發(fā)時(shí)又開(kāi)始升高[4]。

分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖。多項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究已充分證明，索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期，且安全性較好。

大多數(shù)合并副腫瘤綜合征的HCC患者具有更大的腫瘤體積、更高的AFP水平、更低的存活率和更廣泛的門(mén)靜脈血栓形成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這反映了并發(fā)副腫瘤綜合征患者更大的腫瘤負(fù)擔(dān)及更差的預(yù)后。

總之，血脂水平可作為評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷、治療效果及預(yù)后的指標(biāo)之一，并且可能有助于高風(fēng)險(xiǎn)HCC患者的鑒定和隨訪。同時(shí)，對(duì)于不明原因的嚴(yán)重高脂血癥，應(yīng)警惕惡性腫瘤的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] Chang PE，Ong WC，Lui HF，et al.Epidemiolo-gy and prognosis of paraneoplastic syn-dromes in hepatocellular carcinoma[J].IsmOncology，2013，2013 （36）：684026.

[2] Nagashima S，Morishima K，Okamoto H，et al.Possible involvement of PCSK9 0verproduc-tion in hyperlipoproteinemia associated withhepatocellular carcinoma：A case report[J].Journal of Clinical Lipidology，2016，10（4）：1045-1049.

[3] Sohda T，Iwata K，Kitamura Y，et al.Reducedexpression of low-density lipoprotein recep-tor in hepatocellular carcinoma with parane-oplastic hypercholesterolemia[J].Journal ofCastroenterology&Hepatology;，2008，23（2）：153-156.

[4] Chu CW，Hwang SJ，Luo JC，et al.Manifesta-tions of hypercholesterolaemia，hypoglycae-mia，erythrocytosis and hypercalcaemia inpatients with hepatocellular carcinoma： Re-port of two cases[J].J Castroenterol Hepatol，1999，14（8）：807-810.