頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎有效性與安全性的Meta分析

李海霞 田方圓 徐珽

[摘要] 目的 系統評價頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的有效性和安全性。 方法 由2位研究人員獨立用計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2018年第1期）、VIP、CBM、CNKI和WanFang Data，搜集有關頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的隨機對照試驗（RCT），試驗組為頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液，對照組為單用頭孢曲松鈉治療，檢索自建庫到2018年1月；以治療總有效率、臨床癥狀緩解時間以及不良反應為觀察指標進行資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入14個RCT，共1937例患者，其中試驗組994例，對照組943例。Meta分析結果顯示：頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的總有效率[RR = 1.21，95%CI（1.17，1.26），P < 0.00001]、退熱時間[MD = -1.29，95%CI（-1.43，-1.15），P < 0.00001]、止咳時間[MD = -2.70，95%CI（-3.01，-2.39），P < 0.00001]、啰音消失時間[MD = -2.14，95%CI（-2.46，-1.81），P < 0.00001]、X線恢復時間[MD = -2.54，95%CI（-2.62，-2.47），P < 0.00001]、不良反應發生率[RR = 0.23，95%CI（0.11，0.46），P < 0.0001]均優于單用頭孢曲松鈉，其差異均有統計學意義。 結論 頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的療效優于單用頭孢曲松鈉，且安全性良好。

[關鍵詞] 頭孢曲松鈉；炎琥寧注射液；小兒；急性肺炎；Meta分析；隨機對照試驗

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（a）-0133-06

Efficacy and safety of Ceftriaxone Sodium and Yan Huning Injection in the treatment of pediatric acute pneumonia： a meta-analysis

LI Haixia1，2 TIAN Fangyuan1，2 XU Ting1

1.Department of Clinical Pharmacy， West China Hospital， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China； 2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Ceftriaxone Sodium and Yan Huning Injection in the treatment of children with acute pneumonia. Methods Two researchers independently searched databases including PubMed， EMbase， the Cochrane Library （Issue 1， 2018）， VIP， CBM， CNKI， and WanFang Data by computer and randomized controlled trials （RCTs） on the treatment of acute pneumonia in children with Ceftriaxone Sodium and Yan Huanning Injection from database creating to January 2018 were collected， the experimental group was Ceftriaxone Sodium combined with Yan Huning Injection and the control group was Ceftriaxone Sodium alone. After taking the total effective rate， clinical symptom relief time and adverse reaction as the observation index for data extraction and quality evaluation， Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results A total of 14 RCTs involving 1937 patients were included. There were 994 cases in the experimental group and 943 cases in the control group. The results of Meta-analysis showed that Ceftriaxone Sodium and Yan Huning Injection in the treatment of children with acute pneumonia in the total effective rate [RR = 1.21， 95%CI （1.17，1.26）， P < 0.00001]， cooling time [MD = -1.29， 95%CI （-1.43，-1.15）， P < 0.00001]， cough-disappear time [MD = -2.70， 95%CI （-3.01，-2.39）， P < 0.00001]， rales disappear time [MD = -2.14， 95%CI （-2.46，-1.81）， P < 0.00001]， X-ray recovery time [MD = -2.54，95%CI （-2.62，-2.47），P < 0.00001]， the incidence of adverse reactions [RR = 0.23，95%CI （0.11，0.46），P < 0.0001] were better than single Ceftriaxone Sodium with statistical significance. Conclusion The efficacy of Ceftriaxone Sodium and Yan Huning Injection in the treatment of acute pneumonia in children is superior to that of single Ceftriaxone Sodium and has a good safe.

[Key words] Ceftriaxone Sodium； Yan Huning Injection； Children； Acute pneumonia； Meta analysis； Randomized controlled trials

急性肺炎是小兒最常見的一種呼吸道疾病，聯合國兒童基金會（United Nations International Children's Emergency Fund，UNICEF）稱其為“被遺忘的兒童殺手”[1]。2012年，每天有超過3000名5歲以下兒童死于肺炎，每年至少殺死110萬兒童，約占5歲以下兒童死亡總數的17%[2]。隨著我國經濟和科技的飛速發展，國家在防控人類疾病和保障人類健康上的投資逐漸增加，然而，由于人口眾多，每年死于肺炎的5歲以下兒童人數為5萬至6萬，在全球肺炎兒童死亡人數中排名第6位[3-4]，嚴重威脅人類的健康。近年來，陸續有人報道采用中西醫結合治療，如痰熱清[5]、喜炎平[6]與抗生素聯合，能夠明顯提高療效。同時目前已有研究報道炎琥寧注射液聯合頭孢曲松鈉治療小兒急性肺炎，但單個研究樣本量小[7-20]。因此，本研究擬采用系統評價方法，評價頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的效果、臨床癥狀緩解時間以及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型 已公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限定為中、英文。

1.1.1.2 研究對象 符合中國《兒科學》[21]、《實用兒科診療規范》[22]的肺炎診斷標準和其他相關診斷標準的兒童（年齡≤18歲）患者，不限性別、病程。

1.1.1.3 干預措施 試驗組為頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療；對照組單用頭孢曲松鈉治療。不限制頭孢曲松鈉和炎琥寧注射液的給藥劑量、頻次以及療程。

1.1.1.4 結局指標 ①總有效率，總有效率=（痊愈+好轉）/總例數×100%；②退熱時間；③止咳時間；④啰音消失時間；⑤X線恢復時間；⑥不良反應發生率，包含過敏反應、消化道反應、血液系統反應、致熱原樣反應和其他。

1.1.2 排除標準

①非中、英文文獻；②重復報道、分析數據無法提取的文獻；③無隨機對照或治療采取了其他干預措施的文獻。

1.2 文獻檢索策略

采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，以“頭孢曲松鈉”“炎琥寧”“急性肺炎”“兒童”為中文檢索詞，“Ceftriaxone Sodium”“Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection”“Yan huning”“Acuter Pneumonia”“children”為英文檢索詞，計算機檢索VIP、CBM、CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2018年第1期），搜集關于頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎的RCT，檢索時限于2018年1月截止。

1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價

根據擬定的納入與排除標準，由2名研究人員獨立進行文獻篩選、信息提取并交叉核對。意見不一致之處交由第三方進行處理解決。采用Cochrane手冊5.1.0[23]推薦的質量評價標準對納入研究的RCT的隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源的偏倚風險進行評價。文獻質量評價分為低風險、不清楚以及高風險3種，上述6條質量評價標準均滿足，則該研究的偏倚風險最小；若其中一條或者多條標準不充分或者未知，則該研究的偏倚風險中等；如果其中一條或者多條標準完全不滿足，則該研究存在高風險偏倚的可能性。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3統計學軟件進行Meta分析，χ2檢驗和I2的大小分析判斷納入研究結果間有無異質性（檢驗水準為α=0.1），如P > 0.10，I2≤50%，以采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行分析。二分類變量資料采用相對危險度（RR）作為效應指標，連續性變量資料則使用均數差（MD）為效應指標，以95% 可信區間（CI）為區間估計。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過對7個數據庫進行檢索共獲得53篇相關文獻，經過層層篩選，最終納入14個符合設定的RCT[7-20]，共計1937例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本文納入RCT總的樣本量為1937例，其中聯合用藥組患者994例，占51.32%。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

在納入的14個RCT研究中，有2 項研究[10，14]使用隨機數字表法，1項研究[13]實施盲法，其余的隨機方法和盲法均未描述清楚。所有研究結果數據的完整性和選擇性報告研究結果均表現為低風險，研究分配隱藏以及其他偏倚來源均不清楚。根據評價標準，納入的研究中絕大多數信息的偏倚風險均屬于未知，各個研究存在中等程度可能性的偏倚。因此，納入研究的總體質量評價屬于中等水平。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

共納入11個RCT[7-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的總有效率比對照組高，差異有統計學意義[RR = 1.21，95%CI（1.17，1.26），P < 0.00001]。見圖3。

2.4.2 退熱時間

共納入9個RCT[12-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的退熱時間比對照組短，差異有統計學意義[MD = -1.29，95%CI（-1.43，-1.15），P < 0.00001]。見圖4。

2.4.3 止咳時間

共納入9個RCT[12-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的止咳時間比對照組短，差異有統計學意義[MD = -2.70，95%CI（-3.01，-2.39），P < 0.00001]。見圖5。

2.4.4 啰音消失時間

共納入9個RCT[12-20]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的肺部啰音消失時間比對照組短，差異有統計學意義[MD = -2.14， 95%CI（-2.46，-1.81），P < 0.00001]。見圖6。

2.4.5 X線恢復時間

共納入8個RCT[12-19]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的X線恢復時間比對照組短，差異有統計學意義[MD = -2.54， 95%CI（-2.62，-2.47），P < 0.00001]。見圖7。

2.4.6 不良反應發生率

共納入4個RCT[10-12，20]。固定效應模型Meta分析結果顯示：聯合用藥組治療小兒急性肺炎的不良反應發生率比對照組低，差異有統計學意義[RR = 0.23， 95%CI（0.11，0.46），P < 0.0001]。見圖8。

2.4.7 發表偏倚

對聯合用藥組與對照組比較治療小兒急性肺炎的總有效率進行“漏斗圖”分析，結果顯示分布不完全對稱，大部分研究數據明顯偏向右、中部，表明納入的研究有潛在的發表偏倚可能性。見圖9。

3 討論

急性肺炎是小兒時期常見的疾病，已被世界衛生組織（WHO）列為全球3種重要兒科疾病之一。小兒肺炎主要是由細菌和病毒引起[24]，因此臨床上主要是采用抗生素和抗病毒治療。由于抗生素的過度使用，極易產生耐藥性以及導致菌群失調，極大影響小兒的康復。隨著中藥研究的不斷深入，在治療小兒肺炎的方式和種類上取得了較大的進展，比如穴位敷貼療法，能夠有效輔助治療小兒肺炎[25]。現在普遍使用中醫與西醫聯合治療，效果顯著，對小兒的健康成長具有重要的意義。

頭孢曲松鈉屬于頭孢菌素類抗生素，對G+、G-均有較強的抗菌活性，抗菌譜廣。炎琥寧是穿心蓮提取物依次經酯化、脫水、成鹽而制成的中藥制劑[26]。炎琥寧有清熱解毒及廣譜抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染[27]。頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎可抑制細菌內毒素的釋放，阻止病毒DNA和RNA合成，提高患兒機體對感染的應激能力以及免疫力，促進散熱，提高療效，縮短病程。

本文對頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎有效性與安全性進行Meta分析和評價，結果表明：頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎與單用頭孢曲松鈉比較，總有效率高，退熱時間、止咳時間、啰音消失時間、X線恢復時間短，癥狀緩解快，不良反應發生率低，主要表現為輕度惡心、嘔吐、頭暈，減少藥物劑量或者對癥治療后反應消失。

綜上所述，頭孢曲松鈉聯合炎琥寧注射液治療小兒急性肺炎較單用頭孢曲松鈉療效好，不良反應少且輕，具有較好的安全性。鑒于納入研究的樣本量和質量的影響，上述結論仍需開展更多高質量和大樣本的研究予以證實。

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（收稿日期：2018-03-23 本文編輯：任 念）