恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎肝硬化患者療效及轉歸研究*

安紅杰，周東方

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國常見的一種病毒性肝炎，可進展為肝硬化，肝硬化患者的肝功能易出現反復異常。治療應以抑制HBV DNA復制和抗肝纖維化為主。目前，臨床用以抗病毒治療的藥物恩替卡韋（ETV）是一種新型的核苷類似物，具有較強的抑制HBV復制的作用，但單純使用ETV治療對逆轉CHB患者肝纖維化的作用尚不明確[3]。復方鱉甲軟肝片是一種能夠有效阻止肝纖維化進展的中藥制劑。因此，臨床常將其與抗病毒藥物聯用，以控制肝纖維化的發展[4]。我們應用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療76例乙型肝炎肝硬化患者，觀察分析了聯合用藥的療效及其疾病轉歸情況，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2016年12月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者76例，男性47例，女性29例；年齡24～70歲，平均年齡為（50.2±10.7）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的診斷標準。納入標準：半年內未曾服用過核苷（酸）類藥物抗病毒治療者。排除標準：（1）合并有HCV、HDV或HIV感染者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷患者；（4）合并有嚴重器質性疾病者。采用隨機數字表法將患者分為對照組36例和觀察組40例，兩組間一般資料的比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對照組，給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20080798）0.5 mg口服，1次/d；在觀察組，給予恩替卡韋（同上）和復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，國藥準字Z19991011）2片口服，3次/d。兩組均觀察12 m。

1.3 檢測與檢查 空腹抽取靜脈血8 ml,使用日立7600-020全自動生化儀檢測血生化指標，常規檢測凝血功能指標；采用 PCR法定量檢測血清HBV DNA載量；采用放射免疫法檢測血清透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）、層粘連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原（CⅣ）。使用法國愛科森公司生產的Fibroscan診斷儀，配有M 型探頭（3.5 MHz）行肝臟硬度檢測（LSM），連續測量10次以上，取均值。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.00統計學軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本的t檢驗，計數資料以%表示,采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 在治療12 m末，觀察組血清TBIL和ALT水平顯著低于對照組（P＜0.05），而血清ALB和PTA水平則顯著高于對照組（P＜0.05，表 1）。

2.2 兩組治療前后CTP評分和血細胞變化的比較 在治療后，觀察組CTP評分顯著低于對照組（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組治療前后血清纖維化指標的比較 在治療后，觀察組血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平均顯著低于對照組（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組治療前后血清病毒學指標比較 在治療后，觀察組HBV DNA陰轉率為97.5%（39/40），與對照組的94.4%（34/36）比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組血清 HBV DNA 載量為（3.2±0.3）log10 copies/ml,與對照組的（3.5±0.4）log10 copies/ml比，無顯著性差異（P＞0.05）。

2.5 不良反應情況 觀察組2例患者出現上腹部不適，隨著治療時間延長而自行緩解。

2.6 兩組疾病轉歸情況 在治療12 m內，觀察組無死亡病例，而對照組死亡3例（8.3%），分別死于肝性腦病1例，消化道出血2例。兩組轉歸情況見表4。

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） ALT（U/L）觀察組 治療前 40 43.4±25.2 32.4±7.5 72.4±13.2 148.7±65.4治療后 40 19.7±13.4① 37.2±5.6① 91.1±11.2① 28.3±9.4①對照組 治療前 36 42.7±25.3 32.6±7.3 70.7±11.3 147.5±70.2治療后 36 23.2±13.8 34.7±6.1 81.4±10.5 53.6±10.2

表2 兩組治療前后CTP評分和其他指標（±s）比較

表2 兩組治療前后CTP評分和其他指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 WBC（×109/L） PLT（×109/L） CTP評分 LSM（kPa）觀察組 治療前 40 4.3±1.6 94.6±62.7 9.5±1.4 25.1±15.2治療后 40 4.1±1.3 106.2±43.9 6.3±1.2① 16.5±12.2①對照組 治療前 36 4.5±1.8 98.3±56.8 9.6±1.7 25.1±16.7治療后 36 4.3±1.5 101.2±51.4 8.1±1.4 22.7±14.4

表3 兩組血清纖維化指標（μg/L，±s）比較

表3 兩組血清纖維化指標（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 HA PⅢP LN CⅣ觀察組 治療前 40 308.4±100.7 290.7±74.8 176.3±52.8 196.1±52.8治療后 40 89.2±43.1① 119.7±60.8① 98.7±30.2① 102.6±29.7①對照組 治療前 36 302.5±103.4 287.4±75.3 180.2±58.5 194.3±48.9治療后 36 184.3±58.2 254.5±74.7 140.8±39.7 165.7±41.2

表4 兩組轉歸（%）情況比較

3 討論

CHB是我國發病率較高的一種病毒性肝炎，病情可由肝纖維化進展為肝硬化[6]。肝纖維化是影響乙型肝炎疾病進展的基本病理過程，是CHB向肝硬化、肝癌等發展的重要環節[7，8]。因此，及時有效地判斷CHB患者藥物治療后肝纖維化程度是臨床監測藥物療效及肝病進展的關鍵[9-11]。目前，肝穿刺組織病理學檢查為判斷肝纖維化程度的“金標準”，但若反復穿刺會對機體造成一定的創傷。近年來研究表明[12，13]血清 HA、PⅢP、LN 和 CⅣ水平能夠較為準確地反映肝纖維化程度，已被臨床逐漸應用于肝纖維化的診斷。復方鱉甲軟肝片為一種新型的中藥制劑，主要由鱉甲、赤芍和黃芪等中藥組成，具有軟堅散結、化瘀解毒的功效。該復方制劑能夠軟化肝臟內的纖維組織，并促進膠原分解，起到改善肝纖維化的作用[14]。國內臨床研究[15，16]發現，應用復方鱉甲軟肝片聯合核苷類抗病毒藥物治療CHB患者不僅能抑制HBV復制，還能改善CHB患者血清肝纖維化指標，療效明顯，證實該藥確有抗肝纖維化功能，將其與抗病毒藥物聯合應用于CHB及其乙型肝炎肝硬化患者的治療，對阻止疾病進展具有重要的作用。本文從肝功能、血清肝纖維化指標和肝臟硬度方面觀察了本聯合治療乙型肝炎肝硬化患者的療效，經12個月的隨訪，分析討論了本組肝硬化患者的疾病轉歸情況。

本研究結果顯示，經過12個月的治療，聯合用藥組患者肝功能指標和CTP評分均明顯優于對照組，提示抗病毒藥物聯合保肝藥物治療效果更好，能夠有效改善患者肝功能。國內研究[17]指出，臨床可以通過監測肝病患者血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平，觀察患者肝纖維化程度及治療效果。另有研究[18]表明，應用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療后患者肝功能及血清肝纖維化指標均有所改善。本研究結果也證實了在治療12個月時觀察組血清HA、PⅢP、LN和CⅣ水平顯著低于對照組，肝功能明顯改善，提示聯合用藥能阻止肝硬化病情進展，延緩肝功能惡化及其并發癥的發生。原因可能為ETV本就具有強效的抑制HBV DNA復制的作用[19]。在此基礎上加用了復方鱉甲軟肝片，能夠阻止肝纖維化的進展，從而起到抗肝纖維化及改善肝硬化患者肝功能的作用[20]。本研究所用藥物均未出現嚴重的不良反應。隨訪結果顯示，觀察組患者經常出現的腹水、肝性腦病和消化道出血發生率減少，無肝癌發生，而這些情況顯著優于對照組。對照組死亡3例，還有一些發生了肝癌，由于病例數少，兩組患者家庭背景資料也未進行嚴格的對比，其原因尚待分析，但資料說明聯合用藥能夠改善肝臟疾病的結局，并能保證用藥的安全性。

綜上所述，聯合用藥治療的療效顯著優于單純使用抗病毒藥物，且用藥安全，臨床可選擇聯合用藥以阻止乙型肝炎肝硬化患者病情進展。使用Fibroscan動態監測LSM變化，不僅能及時了解藥物療效，還能幫助醫生判斷肝硬化的病情進展，為臨床決策治療方案提供參考依據。