膽汁反流性胃炎患者幽門螺桿菌感染及其胃粘膜病理學(xué)表現(xiàn)研究*

張海濤，孫浩，李凱，許發(fā)功，蔣漢梅

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）的檢出率顯著提高。BRG系由于胃竇和十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙、幽門功能不全、膽囊功能障礙和胃排空延遲等多種因素導(dǎo)致的含過量膽汁的十二指腸液反流入胃導(dǎo)致的一種疾病。長期高濃度的膽汁刺激胃粘膜表面黏膜屏障，引起黏膜發(fā)生不同程度的病理性改變[1，2]。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種定植于人體胃部的致病菌，目前已發(fā)現(xiàn)其與多種消化道疾病的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性[3]。BRG的發(fā)生與Hp感染之間是否存在相關(guān)性，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一定論。我們通過對較大樣本的觀察和分析，以探討B(tài)RG患者Hp感染狀態(tài)及其臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月～2017年2月我院消化科收治的BRG患者618例，男性333例，女性285例；年齡 23～63歲，平均年齡（51.8±11.3）歲。患者具有上腹部疼痛、灼熱、惡心、嘔吐膽汁或伴有腹脹、早飽、暖氣、厭食等典型的臨床癥狀。納入前1周起停用胃動(dòng)力藥、抑酸劑和胃黏膜保護(hù)劑。胃鏡檢查時(shí)，胃鏡迅速通過賁門并在未充氣前見胃內(nèi)綠色或黃色反流的膽汁，胃黏膜上有膽酸結(jié)晶斑附著，同時(shí)伴有胃黏膜充血或糜爛。組織學(xué)檢查表現(xiàn)為胃黏膜和胃小凹上皮黏液耗盡、細(xì)胞核反應(yīng)性增大、胃小凹增生、固有膜平滑肌纖維增生、間質(zhì)水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張充血、糜爛灶內(nèi)少量漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，可見胃黏膜萎縮變性、腸上皮化生、幽門腺化生或不典型增生。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前4周曾服用過質(zhì)子泵抑制劑或抗生素治療者；（2）近半年曾行上腹部手術(shù)者；（3）合并膽道梗阻等占位性疾病者；（4）合并結(jié)締組織病和重要臟器功能不全者。另選擇同期行胃鏡檢查，明確診斷為無膽汁反流的慢性淺表性胃炎（chronic superficial gastritis，CSG）患者1486例，男性833例，女性653例；年齡22～62歲，平均年齡（49.9±12.1）歲。兩組患者年齡和性別組成無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。患者本人或其家屬簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 胃鏡檢查 使用Olympus GIF-H260電子胃鏡檢查。輕柔插鏡，適當(dāng)注氣，邊進(jìn)鏡邊觀察，鏡頭入胃后首先觀察胃底、胃體黏液湖及其附壁黏液顏色。進(jìn)鏡至胃竇，觀察胃竇運(yùn)動(dòng)、黏膜形態(tài)、幽門形態(tài)和膽汁反流情況，觀察不少于1 min。然后，進(jìn)鏡至十二指腸降部，邊退鏡邊觀察，最后于胃竇小彎側(cè)取 2塊組織送病理學(xué)檢查。內(nèi)鏡下觀察：①膽汁黏液糊顏色、透亮度；②黏膜黃染程度；③膽汁潴留量。根據(jù)Kellosalo et al[4]提出的黏液糊膽汁黃染程度分級，即I級為黏液糊清亮，淡黃色。少量胃液潴留，黏膜無黃染；Ⅱ級為黏液糊呈黃色清亮，中等量胃液潴留，黏膜局部或散在黃染；Ⅲ級為黏液糊呈淡綠色或深綠色，黏膜廣泛黃染，大量胃液潴留。參照新悉尼系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，將組織學(xué)上胃黏膜慢性炎性反應(yīng)、炎性反應(yīng)活動(dòng)性、萎縮和腸上皮化生的嚴(yán)重程度分為無、輕、中和重4個(gè)等級。

1.3 Hp檢查 分別采用14C-尿素呼氣試驗(yàn)、血清抗-Hp抗體檢測和對組織切片行硼酸亞甲藍(lán)染色三種方法對受試者進(jìn)行診斷，凡兩項(xiàng)檢查結(jié)果陽性者即判定為Hp陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用x2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者Hp感染率比較 BRG患者Hp感染率為 32.7%（202/618），而 CSG組患者為 40.6%（603/1486），兩組間無顯著性差異（P＞0.05）。

2.2 Hp陽性與陰性BRG組患者胃粘膜病理學(xué)表現(xiàn)比較 Hp陽性患者胃粘膜炎癥反應(yīng)程度和病理學(xué)表現(xiàn)嚴(yán)重程度均顯著重于Hp陰性組（P＜0.05，表 1）。

2.2 Hp陽性與陰性CSG患者胃粘膜組織病理學(xué)指標(biāo)比較 Hp陽性組患者胃粘膜炎性反應(yīng)程度和病理學(xué)表現(xiàn)嚴(yán)重程度與Hp陰性組比，均無顯著性差異（P＞0.05，表 2）。

表1 Hp陽性與Hp陰性BRG患者胃粘膜病理學(xué)指標(biāo)[n(%)]比較

表2 Hp陽性與Hp陰性CSG患者胃粘膜病理學(xué)指標(biāo)[n(%)]比較

2.3 不同內(nèi)鏡下分級的BRG患者胃粘膜病理學(xué)炎癥程度比較 內(nèi)鏡下分級III級的BGR患者胃粘膜病理學(xué)改變炎癥程度顯著重于I級或II級患者（P＜0.01，表 3）。

表3 不同內(nèi)鏡下分級BRG患者胃粘膜病理學(xué)炎癥程度[n(%)]比較

3 討論

BRG系由于胃竇和十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙、幽門功能不全、膽囊功能障礙和胃排空延遲等多種因素導(dǎo)致的含過量膽汁的十二指腸液反流入胃引起的一種疾病[1，2，5]。目前，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的診斷方法是典型的臨床癥狀報(bào)告聯(lián)合相關(guān)輔助檢查結(jié)果[6-10]，其中包括胃鏡下觀察、胃液膽紅素水平測定等。因胃鏡下觀察操作相對簡便，具有較高的使用價(jià)值。BRG患者胃粘膜病理學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，以往有學(xué)者認(rèn)為[11]，在繼發(fā)性BRG患者中，以胃小凹增生為主要表現(xiàn)的化學(xué)性胃炎具有一定的特異性[12]，而在原發(fā)性BRG患者中，盡管有相關(guān)學(xué)者提出了一些積分系統(tǒng)來進(jìn)行原發(fā)性BRG的診斷，但這些指標(biāo)仍缺乏一定的特異表現(xiàn)[9]。在本組資料中，BRG組患者腸化生的檢出率較非BRG患者顯著升高，而在淋巴濾泡形成及炎癥活動(dòng)性方面在非BRG患者中更為常見。考慮這可能與BRG患者胃內(nèi)較高濃度的膽汁酸（TBA）水平有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，TBA可與胃粘膜表面的主細(xì)胞表達(dá)的M3受體結(jié)合，共同導(dǎo)致胃黏膜損傷性改變，并隨著疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)的異常激活，導(dǎo)致腸上皮化生等。

Hp感染是公認(rèn)的導(dǎo)致多種消化系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素，其中消化性潰瘍、慢性胃炎和胃癌等都與其密切相關(guān)[14]。Hp在人群中具有較高的感染率，因而理論上合并Hp感染的BRG患者具有更加高危的傾向[15]。然而，在合并Hp感染的BRG患者中，Hp感染對疾病的進(jìn)展有何作用？對病理學(xué)改變和內(nèi)鏡下表現(xiàn)有何影響？目前也無系統(tǒng)性的報(bào)道。有學(xué)者認(rèn)為[16-18]，Hp感染合并BRG是兩種單獨(dú)的疾病，兩者間無顯著性影響。而通過本組研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性患者中-重度胃粘膜病變發(fā)生率較Hp陰性患者顯著升高，Hp陽性患者病變總發(fā)生率較Hp陰性患者也顯著升高，表明合并Hp感染有加重BRG病變的趨勢。另有學(xué)者認(rèn)為[19，20]，BRG患者胃液pH值升高，對Hp的定植均有明顯的抑制作用，甚至有觀念認(rèn)為，高水平的TBA具有治療甚至根治Hp的作用[21，22]。然而，通過本組資料觀察發(fā)現(xiàn)，BRG患者Hp感染率為32.7%（202/618），而非BRG患者Hp感染率為40.6%（603/1486），兩組患者Hp感染率間未見明顯差異（P＞0.05）。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，考慮并非推翻了TBA對Hp抑制的這一理論，而是由于膽汁反流時(shí)，胃酸可被小腸液中和，可導(dǎo)致梯度性pH值的變化，可能造成了Hp的逆行定植。并且有學(xué)者認(rèn)為，隨著病程的進(jìn)展，Hp可能逐漸對變化的酸堿環(huán)境產(chǎn)生適應(yīng)性，導(dǎo)致其菌群數(shù)量的相對穩(wěn)定。內(nèi)鏡分級與病理學(xué)分級的相關(guān)性是直觀、有效判斷疾病嚴(yán)重程度的理論基礎(chǔ)。在本組資料中，通過對618例BRG患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)的觀察與其胃粘膜病理學(xué)分級間的分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)越嚴(yán)重的患者胃粘膜病變的炎癥程度也越嚴(yán)重，這些結(jié)果也為后續(xù)對疾病的早期診斷和評估提供了有力的依據(jù)。

綜上所述，胃鏡和胃粘膜組織病理學(xué)檢查對診斷BRG均具有重要的意義。膽汁反流和Hp感染是引起胃粘膜炎癥反應(yīng)的重要因素。內(nèi)鏡下表現(xiàn)越嚴(yán)重的患者胃粘膜病變的炎癥程度也越嚴(yán)重，對病情的直觀、早期判斷具有積極的作用。然而，受到樣本量、檢測手段和單中心觀察等客觀因素的限制，本研究結(jié)論是否存在選擇偏倚在所難免，對相關(guān)因素作用的影響尚需進(jìn)一步研究。