正清風痛寧緩釋片致不良反應的影響因素分析

吳昭昭，龍麗萍 ，仇 萍 ，文迎藝 ，謝志忻 ，李璐璐

（1.湖南省藥品審評認證與不良反應監測中心，湖南 長沙 410000； 2.湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 長沙 410000）

正清風痛寧系列產品是由湖南正清制藥集團股份有限公司生產的中成藥[1]，主要成分為青風藤的生物堿類成分青藤堿。正清風痛寧緩釋片和注射劑是國內獨家產品。正清風痛寧緩釋片自1985年上市，臨床主要用于治療類風濕關節炎[2]。本研究中通過全面了解該品種不良反應及其臨床表現，初步探討了正清風痛寧緩釋片不良反應發生的影響因素，為進一步研究藥品不良反應發生機制提供了參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇湖南省內使用正清風痛寧緩釋片較多的7家三級甲等醫院（包括中南大學湘雅醫院、中南大學湘雅二醫院、湖南省人民醫院、湖南中醫藥大學附屬第一醫院、湖南省中醫藥研究院附屬醫院、長沙市一醫院、長沙市四醫院），將 2012年 12月 25日至2013年12月31日在以上醫院使用了正清風痛寧緩釋片的門診和住院患者均納入調查對象。對參與調查人員進行統一培訓，門診病例由湖南省不良反應監測中心調查員進行2次電話回訪，住院病例由接受了培訓的醫護人員或協調員記錄每天情況。

1.2 不良反應判斷

不良反應關聯性判斷采用由國家食品藥品監督管理總局國家藥品不良反應監測中心制訂的關聯性評價方法。課題組組織臨床醫學、臨床藥理學及流行病學等相關領域專家進行病例討論，將關聯性評價意見為肯定、很可能、可能3種情形判定為正清風痛寧不良反應。

表1 不良反應關聯性評價標準

1.3 分組標準

病例組：使用了醫院開具的正清風痛寧緩釋片；出現了藥品不良反應且懷疑與正清風痛寧緩釋片有關。對照組：使用了醫院開具的正清風痛寧緩釋片；未出現藥品不良反應；與病例組同期使用正清風痛寧緩釋片，原患疾病與病例組相同或相似。收集兩組的基本人口學資料、吸煙史、飲酒史、肝病史及合并用藥情況等。病例組與對照組人數比設定為1∶2，共收集病例組193例和對照組386例。

表2 正清風痛寧緩釋片使用人群基本情況比較（n＝4 064）

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理，通過2檢驗比較性別、年齡、吸煙史、飲酒史、過敏史、用藥情況等因素對正清風痛寧緩釋片不良反應發生的影響。收集文獻中其他同類產品不良反應發生情況及可能原因，進行綜合分析。

2 結果

2.1 用藥人群一般情況

共收集到正清風痛寧緩釋片用藥者4 064例，最終判定發生不良反應193例，不良反應發生率為47.49‰、95%可信區間為（34.51‰，62.49‰）。正清風痛寧緩釋片使用人群年齡主要分布在31～50歲和51～70歲年齡段，占比分別為39.22%和33.44%。其中，31～50歲年齡段不良反應發生率最高，為5.90%，差異有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表 2。

2.2 用藥人群原患疾病情況

原患疾病以類風濕關節炎為主（32.33%），其次為各種腎病（13.29%）和風濕性關節炎（12.52%）。不同原患疾病的正清風痛寧緩釋片使用者的不良反應發生率不同，且差異有統計學意義（P＜0.05），提示不良反應的發生可能與原患疾病之間存在一定關聯。詳見表3。

2.3 不良反應發生情況

193例不良反應主要累計皮膚及附件（41.23%）、消化系統（35.53%），臨床表現以皮疹、瘙癢、胃不適、頭暈頭痛、惡心嘔吐、食欲減退為主。皮疹瘙癢、胃不適、頭暈頭痛、惡心嘔吐、食欲減退等均為藥品說明書中已有的不良反應臨床表現；腹痛、心律失常、腹瀉、月經不調、肝功能異常、便秘、胸悶、心痛、脫發、失眠為藥品說明書中未曾涉及的不良反應臨床表現。

表3 正清風痛寧緩釋片使用人群原患疾病前10位統計結果

2.4 不良反應分組比較

2.4.1 基本情況分析

對579例患者的基本情況進行分析后發現，各因素在兩組間分布均衡，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者基本信息比較（例）

2.4.2 原患疾病分布

用藥人群原患疾病以肌肉骨骼系統和結締組織疾病為主（病例組160例，對照組325例），其次為泌尿生殖系統疾病（病例組34例，對照組59例），其余涉及內分泌、營養和代謝疾病、循環系統疾病、呼吸系統疾病、損傷、中毒等。經統計學分析，兩組差異無統計學意義（Fisher確切概率法，P ＞0.05）。

2.4.3 聯合用藥情況分析

對兩組聯合用藥情況進行分析后發現，以來氟米特片（商品名愛若華）、甲氨蝶呤、柳氨磺吡啶等為代表的抗風濕類藥物合用情況及以糖皮質激素為代表的甾體類藥物合用情況在兩組間分布均衡，差異無統計學意義（P＞0.05）；以帕夫林為代表的植物類藥物的合用情況在兩組間分布存在顯著差異（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組聯合用藥前5位藥品情況比較（例）

3 討論

3.1 影響因素

通過對4 064例病例及其中的193例發生不良反應的患者綜合分析比較，本研究中與正清風痛寧緩釋片不良反應發生相關的因素有性別（女性較高）、年齡段（31～50歲）及聯合用藥，其他調查中收集到的因素經分析差異無統計學意義。綜合文獻及不良反應病例分析，正清風痛寧緩釋片相關不良反應的可能因素有以下幾方面。

組胺釋放：組胺釋放是引發大多數不良反應的主要因素[3－4]，組胺釋放出現一過性關節短時紅、腫、熱、痛、皮疹等[5－6]。莫志賢等[7]通過豚鼠腹腔肥大細胞體外孵化試驗探討了青藤堿的組胺釋放作用，實驗組觀察到青藤堿對豚鼠腹腔肥大細胞具有明顯的組胺釋放作用。

免疫反應：正清風痛寧緩釋片引起的藥疹可能為Ⅳ型變態反應引起[8]。

聯合用藥：聯合用藥所引起的藥物相互作用可能使藥物效應改變，這種改變既可是效應強度的變化，也可能是作用性質的改變，從而對藥物的有效性和安全性產生影響[9]。聯合用藥對藥物作用的影響報道不一，可使原有的效應增強或減弱，以及產生毒性等不良反應[10－11]。本研究中病例組和對照組植物類藥物聯合用藥情況具有統計學差異（P＜0.05），但其對于正清風痛寧不良反應的發生意義及作用機制尚待進一步研究。

使用對象一般情況因素：本研究結果顯示，不良反應發生率在性別之間差異有統計學意義（P＜0.05），女性發生不良反應的概率是男性的1.86倍，考慮與女性的身體機能及其更為關注自身健康狀態有關。31～50歲年齡段較51～70歲年齡段不良反應發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。而有無過敏史與是否發生不良反應無顯著性關聯。壽迪文等[5]通過文獻分析認為，藥疹的發病者以中老年患者，特別是中老年女性患者居多，與中老年人各系統生理機能活動下降及對藥物的代謝能力下降有關[12]。而女性生理狀況有別于男性[13]，且對藥物相對較為敏感，耐受性較差。其他可能與患者對藥物敏感度的個體差異[14]，藥物臨床試驗的局限性[15]，原料或工藝的缺陷等有關。

3.2 建議

藥品不良反應的發生是多方面、綜合機制作用的結果。研究表明，正清風痛寧緩釋片不良反應發生無特殊原因，屬于藥品不良反應的一般機制。藥品不良反應的預防需要生產企業、經營企業、醫療機構、監管機構及患者本身的共同努力。建議企業關注不良反應，根據實際情況不斷完善說明書，公眾嚴格按照藥品說明書使用，使用者應關注相關不良反應，減少藥品不良反應的發生，謹防嚴重不良反應的發生。