河南省中藥飲片生產企業實施新版藥品GMP缺陷分析

謝芝麗，黨明安，李海劍，王雯麗

（河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州 450000）

《藥品生產質量管理規范》（GMP）是在藥品生產過程中實施質量管理的一套科學、系統的管理規范。本研究中通過匯總分析我省中藥飲片生產企業實施新版《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱新版藥品GMP）存在的缺陷，找出中藥飲片生產企業在實施新版藥品GMP過程中存在的主要問題，提出相應的對策和建議，為中藥飲片生產企業更好地實施新版藥品GMP提供參考。

1 檢查總體情況

自2011年3月1日新版藥品GMP施行以來，2013年1月1日至2016年12月31日，我省共組織中藥飲片的新版藥品GMP認證現場檢查55次，涉及51家企業，共接收檢查報告55份。

2 缺陷項目情況

2.1 缺陷項目匯總

對55份檢查報告進行分析，共發現缺陷594項，其中包括主要缺陷42項，一般缺陷552項，無嚴重缺陷。依據藥品GMP正文及中藥飲片附錄對缺陷進行分類，發現缺陷條款數量最多的GMP章節依次為質量控制與質量保證、文件管理、設備、機構與人員、確認與驗證，發現缺陷條款數量最多的中藥飲片附錄章節依次為廠房與設施（23 項）、物料與產品（19 項）、文件管理（16 項），分別占中藥飲片附錄缺陷總數（83項）的27.71%，22.89%，19.28%。缺陷項目分布情況見表1。

表1 缺陷項目分布情況（n＝594）

2.2 高頻次缺陷條款分布情況

對594項缺陷匯總分析發現，企業大多存在培訓不到位，批生產記錄不規范，物料與產品的檢驗記錄不規范，實驗室物料的管理不規范，確認與驗證文件和記錄不規范，設備的使用、清潔、維護和保養不到位，購進的中藥材包裝標簽內容不全，中藥飲片炮制過程中缺少必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施。出現頻次較高的章節和缺陷條款依次如下。1）機構與人員。第27條“與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓，培訓的內容應當與崗位的要求相適應”，出現39次。2）文件管理。第175條“批生產記錄的內容應當包括……”，出現39次；中藥飲片附錄第43條“中藥材和中藥飲片質量管理文件至少包含以下內容……”，出現8次；中藥飲片附錄第44條“應當對中藥飲片生產和包裝的全過程的生產管理和質量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內容……”，出現8次。3）質量控制與質量保證。第223條“物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求……”，出現34次；第226條“試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求……”，出現23次。4）確認與驗證。“應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標……”，出現18次。高頻次缺陷條款分布情況見表2。

2.3 主要缺陷分布情況

檢查共發現42條主要缺陷，涉及新版藥品GMP中第 9，14，23，27，138，139，140，143，144，148，150，191，219，222，226，250 條，中藥飲片附錄第 20，43 條，出現頻次較高的主要缺陷為新版藥品GMP第27條，出現11次，占26.19%；第 140條，出現 8次，占 19.05%；第148，226條，各出現3次，分別占7.14%。

3 存在的主要問題

3.1 質量控制與質量保證

質量控制與質量保證方面的缺陷占比最高，達21.38%，是企業存在問題最多的章節。主要表現為：檢驗原始記錄缺少溫濕度、設備編號、對照品信息等內容；試劑、試液管理不規范；對照品的發放數量與使用數量不吻合；未收集中藥材和中藥飲片標本；產品質量回顧分析內容不全，未對回顧內容進行分析評價等；供應商審計內容不全，簽訂的協議過期等；偏差出現后未及時上報處理等。

3.2 文件管理

批記錄設計不合理，如缺少工藝參數、設備編號、生產操作過程等信息；記錄填寫、修改不規范；文件制訂缺乏可操作性，工藝規程未根據工藝驗證內容進行修訂；2015年版《中國藥典》已實施，相關文件未及時修訂；企業雖建立了質量保證體系，但部分質量管理文件未有效運行；購入的中藥材，包裝上未標示產地、采收（初加工）時間；毒性飲片生產過程中產生的廢棄物處理不當等。

表2 高頻次缺陷條款分布情況

3.3 設備

中藥飲片炮制過程中產熱產汽的工序，設施的通風、除煙、排濕、降溫等效果不好；易產塵工序的捕塵設備捕塵效果不好；生產設備清潔不徹底，儀器儀表超過校驗周期；設備無狀態標識；設備維護、保養不到位，缺少維護、維修記錄；部分設備未建立預防性維修計劃等。

3.4 機構與人員

缺少對新增附錄中藥飲片的培訓；培訓效果不佳，關鍵崗位人員不熟悉崗位基本知識；未對培訓效果進行考核、評價等。

3.5 確認與驗證

未基于風險評估的結果來確定生產過程中的關鍵風險控制點；驗證方案制訂不嚴謹；部分工藝參數未進行驗證；未對部分驗證內容進行收集、分析和評價；清潔驗證未選擇最難清潔部位，未對清潔有效期進行驗證等。

4 建議[1－11]

4.1 遵古炮制，合法生產，切勿摻雜摻假、染色增重

中藥炮制是遵古炮制，不同來源產地的藥材質量存在很大的差異性，因此企業應該對購進藥材的產地嚴格把關，保證藥品質量。隨著生產設備的更新換代，越來越多的中藥飲片生產企業開始規模化生產，同時應多關注產品的炮制工藝能否保證產品的藥性，去除產品的毒性，切莫僅用各種參數、檢驗指標來衡量產品質量。隨著飛行檢查的常態化，中藥飲片生產企業多次被曝出存在摻雜摻假、染色增重的現象，這也給生產企業敲了個警鐘，一定要合法生產，正規經營。

4.2 加強培訓，提高人員素質

我省中藥飲片生產企業普遍存在人員專業素質不高的現象，如驗收人員不能辨別真偽、優劣，崗位操作人員不熟悉崗位知識，質量管理人員不了解偏差管理、變更控制、風險管理等理念。因此，企業必須加強全員培訓，突出新版藥品GMP的新理念、新方法、新知識培訓；突出特定崗位、特定人員、特定專業的針對性培訓。通過培訓，促使員工真正理解并更好地實施新版GMP，保證產品質量。

4.3 強化風險管理意識，持續完善質量管理體系[12－14]

新版藥品GMP將風險管理和藥品生產全過程管理的理念貫穿始終，強調建立質量管理體系的重要性。一些中藥飲片生產企業風險管理意識淡薄，質量管理體系不完善，對風險管理和質量管理體系的認識僅停留在理論上，導致制訂的文件流于形式，不能有效地指導實際的生產和質量管理活動。因此，企業應加強風險管理培訓，結合自身實際情況，科學地制訂相應的質量管理文件，建立完善的質量管理體系，切實保證產品質量。

新版藥品GMP及其附錄對中藥飲片的生產質量管理提出了更高的要求，企業應當按照新版藥品GMP標準，規范生產質量活動，持續不斷地改進質量管理體系，從而確保生產出安全、有效、質量可控的產品。