鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

辛濤 金發光 劉偉 傅恩清 孫瑞琳

非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer, NSCLC)治療仍為世界性難題，絕大多數發現時已是晚期[1-3]。近年來針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變陽性患者及ALK、ROS1陽性患者的分子靶向藥治療對于顯著改善了患者預后[1,3-7]，但基因突變陰性患者治療無法獲益，基因突變陽性患者靶向藥耐藥也成為肺癌治療中亟待解決的瓶頸問題，因此研發新的靶向藥成為新的研究熱點[9]。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)信號通路與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移有關，干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以影響腫瘤細胞的生長[4,6]。鹽酸安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管形成相關的激酶，如VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3以及其他與細胞增殖等腫瘤相關激酶，如PDGFRα/β、 c-Kit、Ret等具有明顯的抑制作用[2,4,7]。已有前期研究顯示鹽酸安羅替尼可顯著抑制結腸癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生長，并可導致部分腫瘤縮小，對腎癌Caki-1、膠質瘤U87MG也有較好的療效[10-12]。本研究采用鹽酸安羅替尼膠囊與安慰劑對照治療來評估其對晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

搜集2015年4月到2015年11月在我科就診的NSCLC患者，共篩選16例，最終入組10例，其中男性8例，女性2例，年齡最大71歲，最小43歲，平均年齡56歲，患者臨床資料見表1。

納入標準：①患者自愿參加本次項目，簽署知情同意書；②經病理學確診為晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC，具有可測量病灶；③入組前提供可檢測的標本(組織或癌性胸水)進行基因型檢測，EGFR、ALK基因檢測結果為陰性的患者；或檢測結果陽性且已經接受過相關靶向藥物治療后耐藥；④至少接受過兩種系統性化療方案治療的三線及以上或無法耐受治療的患者；⑤ 18～75歲；⑥ ECOG PS評分：0～1分；⑦預計生存期超過3月。 排除標準：①既往使用過鹽酸安羅替尼膠囊的患者；②小細胞肺癌(包括小細胞癌與非小細胞癌混合的肺癌)患者；③經EGFR、ALK突變檢測陽性但未使用相關靶向藥物治療的患者；④中央型、有空腔的肺鱗癌，或伴有咯血(>50毫升/d)的NSCLC患者；⑤深靜脈血栓及肺栓塞者；⑥具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者；⑦四周內參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗；⑧根據研究者的判斷，有嚴重危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病者。本項目通過空軍軍醫大學唐都醫院倫理委員會的審批。所有患者在入組前均被告知研究的相關利弊及風險，并簽署知情同意書。

二、研究方法

所有符合納入標準和排除標準的肺癌患者使用鹽酸安羅替尼膠囊藥物/安慰劑進行治療。試驗用藥：鹽酸安羅替尼膠囊：正大天晴藥業集團股份有限公司生產并提供。規格：12 mg/粒、10 mg/粒、8 mg/粒；安慰劑：鹽酸安羅替尼膠囊的空白膠囊: 正大天晴藥業集團股份有限公司生產。所有受試者按2︰1設計，隨機雙盲進行治療，使用鹽酸安羅替尼膠囊藥物/安慰劑。按1次/d，12 mg/次劑量，連續用藥2周停1周，每6周(42 d)評估一次療效。疾病控制(CR+ PR+SD)且不良反應可以耐受的患者，持續用藥，研究者認為患者不適合繼續用藥或療效評價為疾病進展(progression of disease, PD)時研究結束。當研究者認為患者不適合繼續用藥或按RECIST 1.1標準評價為PD，則用藥結束。

三、療效監測

收集所有受試者的一般臨床資料(例如性別、年齡、病理類型、TNM分期、遠處轉移部位)。與安慰劑對照，評價鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要療效終點：總生存期(overall survival, OS)，次要療效終點：無進展生存期(progression free survival, PFS)。不良事件性質和嚴重程度的評價標準遵照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應標準[CTC AE v4.02]進行。

四、統計學方法

研究者或其授權人員在規定的時間內使用電子錄入系統(electronic data capture system, EDC)將相關資料填寫在電子病例報告表中。

表1 納入本研究的患者臨床資料

結 果

一、療效評估

入組結束后揭盲，提示納入PPS集7例，2例剔除(1例伴有乙肝、1例無可測量病灶)；1例脫落。患者治療時間最長126 d，最短 21 d，平均120 d。安羅替尼組5例，安慰劑組2例。主要療效指標：安羅替尼組OS平均長達11.19個月；安慰劑組OS平均延長達14.09個月；次要療效指標：安羅替尼組PFS平均長達3.4個月，安慰劑組PFS平均長達2.33個月，見表2。

表2 鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC療效

三、安全性評估

本研究中，發生SAE 6次，其中呼吸困難4級3例，咳嗽3級，咯血3級、視力模糊3級、肺感染3級各一例，均發生在對照組；而實驗組中血栓栓塞事件(肺栓塞)4級。

四、典型病例靶病灶的CT變化

患者62歲，男性。于2015.10.09穿刺確診為左肺下葉基底段原發性腺癌，吸煙30余年，20支/d，已戒煙1年多；基因檢測結果：EGFR、ALK、ROS1野生型。

2015.10.27-2015.12.16行多西他塞120 mg D1+順鉑70 mg D1 全身化療3周期后進展；2016.01.14行培美曲塞800 mg D1+順鉑70 mg D1全身化療1周期后進展；又于2016.03.03行多西他賽120 mg D1+奈達鉑80 mg D1全身化療1周期；于2016.4.7行多西他賽120 mg D1+奈達鉑40 mg D1全身化療1周期后進展。經篩選，符合安羅替尼膠囊治療晚期肺癌項目，并于2016.4.26簽署ICF，2016.5.17入組本臨床試驗，于2016.10.8完成6周期治療， CT對比該患者治療前后的影像變化，該患者肺床和肺縱膈的病灶明顯縮小，詳見表3和圖1。疾病進展后出組；于2016年12月15日疾病進展死亡。OS為6.8個月，PFS為4.8個月。

表3 典型影像學評估結果：(最佳療效SD-)

圖1 典型病例靶病灶的CT變化

討 論

目前肺癌在我國的發病率和死亡率均占惡性腫瘤首位，肺癌新診斷的病例占到全球癌癥年發病數的1/3，肺癌中80%～85%左右為NSCLC[1-3]。以鉑類為基礎的雙藥方案作為標準的一線治療方案，目前其療效已達到一個平臺，毒性及不良反應也限制了其臨床應用[1,3-5]。近年來，隨著針對不同靶點的分子靶向藥物的研發，分子靶向治療給患者帶來了新的福音，其可改善患者預后并提高其生存期，成為治療NSCLC的重要手段[6-7]。近年來針對EGFR突變陽性患者及ALK、ROS1陽性患者的分子靶向藥治療顯著改善了患者預后，但對基因突變陰性患者治療仍無法獲益，同時基因突變陽性患者靶向藥耐藥也成為肺癌治療中亟待解決的瓶頸問題，因此研發新的靶向藥已成為研究熱點[5-8]。

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)信號通路與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移有關，干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以影響腫瘤細胞的生長[8-9]。鹽酸安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，能針對血管形成相關的激酶，對VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3以及其他與腫瘤細胞增殖相關的激酶PDGFRα/β、 c-Kit、Ret等具有明顯的抑制活性[11-12]。

在本文結果中，通過對鹽酸安羅替尼和安慰劑組的對比發現安羅替尼組OS平均長達11.19個月；安慰劑組OS平均延長達14.09個月。次要療效指標：安羅替尼組PFS平均長達3.4個月，安慰劑組PFS平均長達2.33個月。本文中發生SAE 6次，其中呼吸困難4級3例，咳嗽3級，咯血3級、視力模糊3級、肺感染3級各1例，均發生在對照組；而實驗組中血栓栓塞事件(肺栓塞)4級。實驗組相比安慰組嚴重不良發生率較低。在該研究中有典型案例，患者2016.5.17入組本臨床試驗，于2016.10.8完成6周期治療， CT對比該患者治療前后的影像變化，該患者肺床和肺縱膈的病灶明顯縮小，這證明鹽酸安羅替尼相比安慰劑，其PFS和安全性均優于安慰劑。本文的ALTER 0303中鹽酸安羅替尼組和安慰劑組的中位OS分別為9.63個月和6.30個月，與安慰劑組比，使用安羅替尼膠囊治療后的晚期NSCLC患者總生存時間延長3.33個月，死亡風險降低了32%，證實鹽酸安羅替尼對晚期NSCLC患者的療效，為多線化療失敗及EGFR-TKI耐藥后的難治性NSCLC患者提供新的治療手段。在本文的安慰劑組中，有一例特殊患者其PFS為546 d，目前還在世，由于本文中案例較少，無法評估其具體原因，所以需再下一階段擴大鹽酸安羅替尼例數研究，進一步評估安羅替尼的療效和安全性。