肺泡蛋白沉積癥的高分辨CT診斷分析

劉國芳 張健 龔明福 戴書華

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)是一種比較罕見的肺部慢性疾病，以肺泡及終末支氣管內充滿富含磷脂且不溶于水、過碘酸-雪夫氏染色(perio dicacidia Schiff, PAS)陽性的蛋白樣物質為主要特征，1958年首次被報道[1-2]。此病臨床起病隱匿，臨床癥狀常輕于影像學表現，臨床診斷較困難，雖然確診主要靠病理及PAS染色診斷，但是高分辨率CT(High Resolution CT, HRCT)表現有一定特異性，對明確診斷發揮非常重要的作用。目前認為最有效的治療方法是全肺灌洗術(whole lung lavage, WLL)，可有效清除肺泡內沉積的蛋白樣物質、抗CM-CSF抗體，能有效改善患者肺功能、緩解臨床癥狀[3]。

資料與方法

一、一般資料

收集陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)新橋醫院2009年1月至2018年1月20例經病理確診肺泡蛋白沉積癥患者的HRCT資料。本組20例PAP患者，男12例、女8例， 年齡16歲～48歲、 平均年齡32歲、中位年齡41.5歲，病程15 d～8年均經CT定位經皮穿刺術或纖維支氣管鏡肺活檢術(transbronchil lung biopsy, TBLB )取病灶行蘇木精-伊紅染色(Hematoxylin-eosin staining, HE)染色病理鏡檢證實，PAS染色均陽性。

二、儀器及檢查方法

20例患者均行先仰臥位定位掃描，再行HRCT掃描(GE LightSpeed 64層CT機)，管電壓120 kV，管電流400 mA，層厚2.5 mm，間隔2.5 mm，矩陣位512×512，重建層厚1.0 mm； 掃描范圍胸口入口水平-第一肝門水平。

三、圖像分析

1名初級醫師、2名主治醫師、1名主任醫師共同閱片，將掃描數據導入ADW4.5工作站，在肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-650 HU)、縱隔窗(窗寬300 HU，窗位30 HU)下多角度、方位觀察，對各種影像學征象進行分析。

結 果

一、臨床結果

本組20例PAP患者中， 吸煙3例，粉塵接觸史7例，吸煙+粉塵接觸2例；進行性呼吸困難、活動后氣促17例，咳嗽無痰7例，咳嗽咳白色黏液痰6例，咳嗽咳黃濃痰5例，口唇紫紺3例，雙手杵狀指3例；上呼吸道感染反復發作5例，合并細菌性感染2例，合并真菌感染1例，合并早期塵肺1例，合并結核1例。肺功能檢查：中度限制性通氣障礙5例，中-重度彌散功能障礙8例，Ⅰ型呼吸衰竭7例。病理確診前誤診為肺間質性病變6例，肺炎3例，肺水腫2例，早期塵肺1例。20例患者均行肺泡灌洗術，其中多次灌洗3例，灌洗液呈牛奶色，與文獻報道一致[3]，灌洗后癥狀明顯好轉，肺功能恢復致輕度障礙或正常、HRCT顯示肺內病灶明顯減少，其中1例患者出院之后再行霧化吸入CM-CSF(重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)輔助治療，癥狀及肺內病灶明顯好轉。

二、HRCT主要表現

20例患者所有病灶肺內隨機分布，中央區、周圍區或全肺野，不成段葉分布，上至肺尖、下達肺低，部分向胸膜下延續，見圖1A、1B。

肺內病灶HRCT征象：①所有病變均表現磨玻璃影(GGO ground glass opacity)20例，即肺內片狀、斑片狀密度增高影，不掩蓋病變內的肺血管及支氣管壁[4]，見圖1A-圖5；②GGO上疊加光滑分支線條狀影交織成網狀形成“鋪路石征”或“瘋狂堆砌征”(crazy-paving)[5]，見圖2(17例)；③GGO與正常肺組織分界清楚，呈現出現“地圖樣改變”13例，見圖3A、3B；④GGO合并肺實變陰影內支氣管走行自然、管腔清晰的空氣支氣管征3例，見圖1B，見圖4；⑤蜂窩狀片狀密度增高影2例，見圖5；其中肺內HRCT征象①均出現和②③④⑤單獨或隨機組合出現。 周圍表現：縱隔淋巴結可見淋巴結5例(1.2 cm～2.3 cm)，見圖1C，雙側輕度胸膜增厚11例，見圖1D、雙側少量胸腔積液1例，心影增大1例。

圖1 患者男，42歲， 礦工，進行性呼吸困難，活動后氣促21個月，咳白色泡沫痰，雙手杵狀，體重下降2 kg；注：A：HRCT表現：雙肺廣泛隨機分布斑片、片狀邊界清晰磨玻璃影，不成段分布，亦無肺野分布規律；B：可見支氣管走行自然、管腔清晰的空氣支氣管征；C：縱膈見不腫大的淋巴結；D：雙側輕度胸膜增厚

圖2 患者男，48歲，吸煙指數600，活動后氣促8個月，咳嗽咳白色黏液痰。HRCT表現：雙肺大片狀磨玻璃影，呈鋪路石征象

圖3 患者男，41歲，無癥狀，體檢發現13 d，吸煙指數200。HRCT表現：雙肺隨機分布斑片狀磨玻璃影，呈地圖樣分布

圖4 患者女，46歲，活動后氣促3個月，合并肺源性心臟病。HRCT表現：雙肺片狀磨玻璃影，邊界部分清晰、部分模糊，見支氣管空氣征，且支氣管走行自然、管腔清晰

討 論

一、發病機制

肺泡蛋白沉積癥根據發病機制分為先天性、自身免疫性及繼發性，自身免疫PAP(autoimmune PAP, APAP)占90%；其共同點是肺泡巨噬細胞清除表面活性物質功能下降，其中肺泡巨噬細胞的成熟、分化及吞噬、代謝表面活性物質的能力受到GM-CSF的調節。本組病例中1例患者輔助霧化吸入CM-CSF治療有療效。先天性PAP主要發生在嬰幼兒，通常由編碼GM-CSF受體或表面活性物質的基因突變所致。自身免疫性PAP患者體內存在較高滴度的抗GM-CSF自身抗體(GMAbs)，可特異性結合GM-CSF分子表位，阻斷其受體的作用。繼發性PAP常繼發于粉塵、煙霧等環境暴露的患者，自身免疫性與及繼發型有一定交叉[6-7,9]。本組患者年齡16～48歲，吸煙及粉塵接觸患者一共12例，本組將其歸為自身免疫性或繼發性PAP。

圖5 患者男，47歲，活動后氣促1個月，咳嗽咳少量白色泡沫痰。HRCT表現：雙肺片狀玻璃影、蜂窩樣密度增高影

二、臨床表現

本組患者年齡16～48歲，男女比例4︰3，病程時間跨度大，無癥狀者3例(3/20)，有癥狀者17例(17/20)，主要臨床癥狀為進行性呼吸困難、活動后氣促，干咳或咳嗽、咳黏液痰，合并細菌感染咳黃膿痰，較重患者出現口唇紫紺、杵狀指。肺功能異常8例(8/20)，主要是限制性通氣障礙、彌散功能障礙及Ⅰ型呼吸衰竭，與文獻報道基本符合[10-11]。此外，PAP影像學改變常重于臨床癥狀[12]，本組患者中，無癥狀者(3/20)經體檢HRCT發現，有癥狀者亦多數上有呼吸道感染反復發作(5/20)或繼發感染(3/20)或合并結核(1/20)、塵肺(1/20)，行HRCT掃描肺內已出現較廣泛病灶。

三、HRCT表現

PAP肺內隨機分布[10,13]。有學者根據病灶CT分布及范圍評分，結合臨床癥狀及肺功能檢查，對指導已確診PAP的治療有一定價值[14]，筆者認為病灶肺內分布PAP對HRCT診斷分析意義不大。GGO是PAP的HRCT最基本的特點[5,15]：其代表肺泡內沉積的蛋白樣物質及肺泡壁的密度。當富含磷脂的蛋白樣物質密度較低及沉積的蛋白樣物質未完全填充肺泡腔，可形成稍高密度GGO；其若與更高密度的肺血管及增厚的小葉間隔交織重疊，形成“鋪路石征”；當肺泡內蛋白樣物質沉積較多或合并感染等時GGO密度增高，類似肺實變樣表現，出現支氣管走行自然的“空氣支氣管征”。PAP所致GGO，其蛋白質不溶于水不能通過肺泡間隔流動，在肺內蔓延時被小葉間隔及肺內血管所限制，以及GGO之間正常肺組織代償氣腫，形成形態不規則、邊界清晰的“地圖樣表現”；部分實變樣斑片影與含氣肺泡混雜并存，出現“蜂窩樣”改變[16]。同一患者，GGO為基本征象，可有多種征象隨機共存。PAP是一種累及肺泡及小支氣管的疾病，通常不伴縱隔、肺門淋巴結明顯腫大及胸膜滲出[17]，本組患者縱隔淋巴結可見淋巴結5例，但無明顯腫大。11例(11/20)例病變分布肺外帶累及胸膜、出現輕度胸膜增厚；筆者認為，若PAP病灶分布在肺外帶區域會累及胸膜，但程度較輕、僅表現輕度胸膜增厚征象。本組患者1例心影增大被證實合并肺源性心臟病，1例雙側出現較多胸腔積液是合并肺部細菌感染所致。

四、鑒別診斷

PAP的HRCT表現雖然有一定特點，但是病理確診前誤診較高，本組患者誤診11例(11/20)，可見鑒別診斷尤為重要。主要應與以下幾種肺門疾病鑒別：①特發性肺間質纖維化：與PAP難鑒別，但此病主要是肺間質性小結節、GGO，與周圍肺組織分界不清，小葉間隔增厚明顯，可見胸膜下線[13,18]，激素治療效果好；②肺水腫：肺水腫容易與中央型PAP混淆，肺水腫一般合并心影增大、胸腔積液；且肺內病灶短期內變化較快；③肺炎：患者癥狀體征較重，如發熱、咳嗽咳痰，白細胞明顯增高等，臨床癥狀與影像學表現基本一致，肺內陰影邊界模糊不清，可呈段葉分布,抗生素治療有效；④肺泡型肺泡癌：雙肺彌漫結節影、斑片影，邊界不清，若出現空氣支氣管征則為枯枝狀，常合并縱隔、肺門淋巴結明顯腫大；進展快。

綜上所述，PAP臨床罕見，發病機制與GM-CSF有關，主要臨床表現為進行性呼吸困難、勞力性氣促、咳嗽，且臨床表現輕、影像學表現重。PAP的HRCT主要表現是以邊界清晰的GGO為基本表現，隨著病情發展出現較特異的“鋪路石征”“地圖樣表現”，此外支氣管走行自然的“空氣支氣管征”及“蜂窩狀影”也能支持診斷；另外，PAP肺內病灶分布隨機，若果及胸膜會出現輕度胸膜征像，但是縱隔淋巴結不腫大。PAP需要與多種肺內疾病鑒別，臨床上抗生素、激素治療無效，肺泡灌洗是目前最有效的治療方法。