布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉有效性和安全性的Meta分析

李璇璇， 湯有才， 李元梟， 殷雪翠

小兒消化不良性腹瀉是兒科常見的消化系統疾病，是由多種病因引起的消化道功能紊亂[1]，以腹瀉、腹脹、大便次數增多、食欲不振、水樣便、有消化物或奶瓣等為主要臨床癥狀，部分患兒病程較長，且恢復較慢[2]。而長期腹瀉和嘔吐癥狀常導致水電解質、酸堿平衡紊亂，嚴重者甚至會發生低鉀血癥、代謝性酸中毒等[3]，從而引發各種營養性疾病及其他疾病，對小兒的生長發育、智力及身心健康有嚴重的影響[2]。小兒消化不良性腹瀉首要發病原因是喂養不當，當喂養不定，飲食量不當，突然改變食物品種，過早喂給大量淀粉類或脂肪類食品等都會引起小兒消化不良性腹瀉，其次是嬰幼兒胃腸道功能發育尚未成熟、消化酶活性低、機體抵抗力較差等原因[4]。小于5歲患兒的腹瀉發生率為20.3%，其中消化不良性腹瀉的發生率占40%左右[5]。因小兒自身抵抗力較差，一旦發現有消化不良性腹瀉，必須立即采取控制措施，減輕對胃腸道的影響[6]，對于小兒消化不良性腹瀉尚未提及明確的治療方案，目前主要采取平衡酸堿度及水電解質的藥物進行對癥支持治療，但效果并不滿意。布拉酵母菌為真菌類微生態制劑，并不屬于腸道原籍菌。有研究數據顯示，布拉酵母菌的含菌量是目前國內細菌類微生態制劑含菌量的10倍，甚至千倍，更有利于補充和修復人體正常菌群，恢復腸道微生態屏障[7]。本研究擬采用系統評價方法，對已發表布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉的有效性進行全面分析和評價，為其在臨床合理安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 小兒腹瀉的診斷標準參考《中國腹瀉病診斷治療方案》[8]或《兒科學》[9]，且符合下列消化不良性腹瀉診斷標準：(1)患兒大便存在消化物或奶瓣，大便性狀較稀或水樣便；(2)患兒大便次數明顯增多；(3)患兒經過大便常規檢查、隱血檢查、輪狀病毒抗體檢查以及乳糖檢查，結果顯示正常，排除細菌或病毒感染；(4)患兒不存在消化性潰瘍以及息肉等疾病。

1.2 文獻納入標準 國內外公開發表的所有針對布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉療效的隨機對照試驗。

1.3 文獻排除標準 (1)重復發表的文獻；(2)數據無法提取或合并的文獻。

1.4 干預措施 治療組在常規治療基礎上予以布拉酵母菌治療，對照組僅常規治療。

1.5 結局指標 有效率、退熱時間、嘔吐緩解時間、腹痛緩解時間、大便次數恢復正常時間、大便性狀恢復正常時間、脫水糾正時間及不良反應。

1.6 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trial、CNKI全文數據庫、VIP和WanFang Data等數據庫。檢索時限均從建庫至2018年3月20日公開發表的布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉的隨機對照試驗。英文檢索詞“Saccharomyces boulardii”；“Dyspepsia diarrhea”，中文檢索詞“布拉酵母菌”；“消化不良性腹瀉”，包括主題詞和自由詞檢索。

1.7 文獻篩選及資料提取 文獻篩選由兩位研究者獨立進行，然后將檢索文獻對比，如遇分歧，由第三方裁定是否納入。提取資料內容包括：第一作者姓名、發表時間、干預措施、對照措施、結局指標等。

1.8 質量評價 納入隨機對照試驗的質量評價，采用Cochrane Reviewer＇s Handbook中的隨機對照試驗質量評價標準進行評價：(1)是否采用隨機對照試驗，是否描述隨機分組方法；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結果數據是否完整；(5)有無選擇性報告結果；(6)有無其他偏倚來源。

1.9 統計學方法 采用由Cochrane協作網提供的RevMen 5.3軟件進行Meta分析。主要統計過程包括異質性檢驗、Meta分析、漏斗圖分析。計數資料采用比值比(odds ratio，OR)，計量資料采用均數差(mean difference，MD)為效應量，區間估計采用95%的置信區間(confidence interval，CI)，對于測量指標單位不同的隨機對照試驗，使用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)以消除量綱的影響。用χ2檢驗確定異質性，當P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.10，I2≥50%，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖觀察Meta分析是否存在發表偏倚。并進行敏感性分析，判斷結果是否穩定可靠。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻59篇，英文文獻8篇，中文文獻51篇。閱讀文獻題目和摘要后，剔除37篇不符合標準及重復文獻。然后查找全文和質量評價后進一步剔除不符合的文獻10篇，最終納入12篇文獻。

2.2 納入研究的基本特征 納入12篇文獻，患兒總例數1 198例，治療組600例，對照組598例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

注：測量指標：①有效率；②腹瀉緩解時間；③退熱時間；④嘔吐緩解時間；⑤腹痛緩解時間；⑥大便次數恢復正常；⑦大便性狀恢復時間；⑧脫水糾正時間。

2.3 納入研究的質量評價 納入12篇文獻[10-21]均提及為隨機，6項[10，13，15-18]描述具體方法，其中4篇[13，16-18]為隨機數字表法分組，1篇[10]按入院順序隨機分組，1篇[15]以抽簽方式分組。12篇文獻均未描述盲法、分配隱藏、其他偏倚來源，均無選擇報告結果、結果數據均完整。

2.4 Meta分析的結果

2.4.1 有效率 納入12篇[10-16]文獻，共1 198例患兒。固定效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[OR=5.35，95%CI(3.55，8.09)，P<0.000 01；見圖1]。

圖1 布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉有效率的Meta分析

2.4.2 退熱時間 共納入7項[11，13-14，16-18，20]隨機對照試驗，848例患兒。隨機效應模型Meta分析結果提示兩組差異無統計學意義[MD=-0.50，95%CI(-1.40，0.40)，P=0.28；見圖2]。

圖2 退熱時間對比的Meta分析

2.4.3 腹瀉緩解時間 共納入5篇[10-11，13，15，18]文獻，594例患兒。隨機效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[SMD=-2.57，95%CI(-4.22，-0.92)，P=0.002；見圖3]。

圖3 腹瀉緩解時間對比的Meta分析

2.4.4 嘔吐緩解時間 共納入7項[11，13-14，16-18，20]隨機對照試驗，848例患兒。隨機效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[MD=-1.07，95%CI(-1.62，-0.52)，P=0.000 1；見圖4]。

圖4 嘔吐緩解時間的Meta分析

2.4.5 腹痛緩解時間 共納入2項[11，13]隨機對照試驗，348例患兒。固定效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[MD=-0.88，95%CI(-1.11，-0.64)，P<0.000 01；見圖5]。

圖5 腹痛緩解時間的Meta分析

2.4.6 大便次數恢復時間 共納入4項[14，16-17，20]隨機對照試驗，412例患兒。隨機效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[MD=-1.37，95%CI(-1.69，-0.91)，P<0.000 01；見圖6]。

2.4.7 大便性狀恢復時間 共納入4項[14，16-17，20]隨機對照試驗，412例患兒。隨機效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[MD=-1.60，95%CI(-2.00，-1.20)，P<0.000 01；見圖7]。

2.4.8 脫水糾正時間 共納入4項[14，16-17，20]隨機對照試驗，412例患兒。固定效應模型Meta分析結果提示兩組差異有統計學意義[MD=-0.60，95%CI(-0.72，-0.48)，P<0.000 01；見圖8]。

圖6 大便次數恢復正常時間對比的Meta分析

圖7 大便性狀恢復時間對比的Meta分析

圖8 脫水糾正時間的Meta分析

2.4.9 安全性分析 1項研究[11]報道了治療過程中治療組3例患兒出現口干舌燥情況，對照組1例患兒出現皮疹。

2.4.10 敏感性分析 逐一刪除這些指標的研究后重新合成數據，在退熱時間上當刪除喻新鋒[18]結果后，異質性由99%降至69%；在大便次數恢復正常時間上，當刪除劉江濤[14]結果后，異質性由81%降至42%；在大便性狀恢復正常時間上，當刪除孟秀榮[17]結果后，異質性由59%降至0%；這些異質性可能來源于治療療程，藥物劑量以及納入病例數。余指標研究結果并未發生改變，表明其結果穩定性好。

2.4.11 發表偏倚評價 基于有效率這一結局指標進行發表偏倚分析，納入的各項研究均落在95%置信區間，提示研究間不存在異質性。見圖9。漏斗圖基本上呈對稱的倒置漏斗圖，提示存在發表偏倚的可能性小。

3 討論

腹瀉病仍是目前世界公認的衛生難題。在我國，小兒腹瀉是僅次于呼吸道感染的第二位常見疾病，它是由多種病因引起的一種以腹瀉為主的臨床綜合征，常見發生于2歲以下的兒童[22]。由于嬰幼兒生長發育快，所需營養和能量相對較多，而消化系統發育尚未成熟，胃酸和消化酶少，酶活性低，不能適應食物質和量的較大變化，所以容易導致小兒消化功能紊亂。張琳等[23]對急性腹瀉患兒腸道菌群的微生態變化研究提示：腹瀉可致腸道菌群紊亂，而菌群紊亂又可誘發加重腹瀉，增加腸道對致病菌的易感性，如此便形成惡性循環，嚴重威脅患兒的生命健康。而腸道微生物制劑有利于恢復腸道正常菌群的生態平衡，抑制病原菌對腸道黏膜的定植和侵襲，從而改善因腸道菌群失調而引起的腹瀉癥狀。近年來，益生菌制劑已經在小兒腹瀉方面取得了良好的療效，在臨床上也得到了廣泛應用[11]。布拉酵母菌是臨床常用的真菌類非致病性微生態制劑，可抑制微生物的生長繁殖，避免致病菌侵襲黏膜上皮細胞，可促進短肽蛋白的釋放，對部分細菌毒素進行鈍化及中和、抑制炎癥反應[24]，并能補充和修復腸道正常菌群，從而緩解腹瀉癥狀。

圖9 兩組患者臨床有效率比較漏斗圖

本研究中Meta分析結果顯示，就療效而言，應用布拉酵母菌的有效率均高于常規治療患兒。相比常規治療，小兒使用布拉酵母菌可顯著縮短腹瀉、腹痛、嘔吐緩解時間、大便次數和性狀恢復正常時間以及脫水糾正時間，但不能緩解退熱時間。可部分緩解患兒家屬經濟及心理負擔，降低病死率。從安全的角度分析，納入研究中對不良事件的報道少，且程度均為輕度，提示安全性尚可。

本研究納入的12項隨機對照試驗，樣本量達1 198例，但仍存在以下不足：(1)總體樣本量仍較少。(2)各項研究雖均提及隨機分組，但部分研究未提及隨機分組方法，且均未描述盲法及分配隱藏，可能存在一定的選擇性偏倚和實施性偏倚。因此，本Meta分析納入研究的整體質量不理想。(3)雖然漏斗圖基本上對稱，提示無明顯發表偏倚，但敏感性分析提示納入退熱時間組喻新鋒[18]結果異質性大，納入大便次數恢復正常時間組，劉江濤[14]結果異質性大，納入大便性狀恢復正常時間組，孟秀榮[17]結果異質性大。這些異質性可能來源于患兒情緒、飲食、治療療程，藥物劑量以及納入病例數。其余結果異質性良好，研究結果可信度高。(4)本文納入的研究基本上都是在其他藥物的基礎上，聯合應用布拉酵母菌。因此布拉酵母菌與這些藥物是協同作用還是拮抗作用以及單獨使用布拉酵母菌和其他藥物比較的療效如何，仍需要開展相關研究進一步進行研究。

綜上所述，布拉酵母菌在小兒消化不良性腹瀉治療中表現出較好的療效和一定的安全性，可防止病情進一步發展，并可縮短腹瀉、腹痛、嘔吐緩解時間，大便次數和性狀恢復正常時間以及脫水糾正時間，但不能緩解退熱時間。本次研究也存在一定的局限性，未來的研究應注重展開大樣本、高質量的隨機對照試驗。