白虎桂枝湯加味治療濕熱痹阻型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效分析

徐瑞， 張曉

幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是以關(guān)節(jié)滑膜的炎性改變伴有全身各系統(tǒng)損害的一種常見的風(fēng)濕性疾病。臨床表現(xiàn)除關(guān)節(jié)癥狀外，多伴間歇性、弛張熱，一過性皮疹，肝脾淋巴結(jié)腫大、心臟及多器官損傷等。其公認(rèn)的病變基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)滑膜與連接組織的慢性病理性炎性改變。嚴(yán)重并長久的局部病變將導(dǎo)致永久性關(guān)節(jié)殘疾，致殘率約20%[1]，也是引起兒童傷殘的常見性疾病。

該病目前原因不明，但比較一致公認(rèn)的觀點(diǎn)是多種因素導(dǎo)致的免疫損傷為其基本病理基礎(chǔ)，并與感染、環(huán)境、精神心理、遺傳等因素有關(guān)。目前臨床上西醫(yī)推薦的一線藥物為非甾體抗炎藥，嚴(yán)重者需聯(lián)合抗風(fēng)濕類及糖皮質(zhì)激素藥物，但因副作用明顯，不易長時(shí)間服用，故依從性差，因此治療效果不理想。中醫(yī)藥治療JRA在改善患兒癥狀，緩解病情，提高生活質(zhì)量等發(fā)面都存在明顯的優(yōu)勢和潛力，而逐漸受到醫(yī)學(xué)家以及患者群體的重視和關(guān)注。筆者經(jīng)過長期實(shí)踐總結(jié)，采用白虎桂枝湯加味聯(lián)合西藥治療，達(dá)到了較理想的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年8月至2016年8月河南南陽市第一人民醫(yī)院兒科收治住院的JRA患兒43例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組22例和對照組21例。觀察組中男16例，女6例；年齡6～14歲，平均(10.2±3.9)歲；病程2～10個(gè)月，平均(6.7±3.9)個(gè)月。對照組中男14例，女7例；年齡4～14歲，平均(9.6±5.2)歲；病程2～11個(gè)月，平均(7.1±4.4)個(gè)月。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際風(fēng)濕聯(lián)盟兒科專家組意見制定的將16歲以下不明原因的關(guān)節(jié)腫脹并持續(xù)6周以上的關(guān)節(jié)炎命名為JIA[3]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合濕熱痹阻證型。主證：關(guān)節(jié)脹、腫、痛明顯，痛定、重著，觸有熱感，屈伸不利，活動(dòng)受限；次證：口干、口渴、咽痛，溲赤，大便干。舌象及脈證：舌質(zhì)紅，苔白膩或黃厚、膩，脈滑數(shù)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合JRA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合JRA中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡≤16歲；(4)家屬簽署知情同意書，能有較好的依從性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有非甾體及糖皮質(zhì)激素藥物使用禁忌者;(2)無法明確診斷或資料不全等影響判斷者；(3)正在服用激素或免疫抑制劑者；(4)伴有嚴(yán)重的臟器損傷。

1.5 方法 對照組給予布洛芬片(江西陽光藥業(yè)有限公司)30～40 mg/kg，每日分4次口服，飯后服用。適當(dāng)加用金雙歧、西咪替丁、肌酐片等健胃護(hù)肝藥物對癥治療。以4周為1個(gè)療程。當(dāng)使用布洛芬足量仍出現(xiàn)不能控制全身癥狀如高熱，或合并心包炎和胸膜炎時(shí)可酌情加用糖皮質(zhì)激素潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司)每日0.5～1 mg/kg，待癥狀消失后漸減量至停藥。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予加用白虎桂枝湯加味，基本方組方如下：知母、青風(fēng)藤各15 g，石膏30 g，桂枝、蒼術(shù)、金銀花、赤芍、全蝎、桑寄生各9 g，甘草、黃柏、粳米各6 g，薏苡仁20 g，威靈仙、秦艽各12 g。所有中藥來源于仲景宛西制藥旗下的張仲景大藥房。上述為基本方，具體根據(jù)患者病情、體質(zhì)等隨癥加減。每日1劑，分3次服用，可酌情隨證加減，4周為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 安全性指標(biāo) 主要監(jiān)測基礎(chǔ)常規(guī)及生化檢查、心電圖等及體質(zhì)量、心率、呼吸、血壓、脈搏等。

1.6.2 療效性指標(biāo) 體溫恢復(fù)、關(guān)節(jié)腫脹痛緩解時(shí)間、肝脾變化情況及實(shí)驗(yàn)室檢測如血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、關(guān)節(jié)超聲(滑膜厚度)、血白細(xì)胞介素4和γ干擾素濃度。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：主要癥狀、體征整體改善率>65%，血沉及C反應(yīng)蛋白正?；蛎黠@改善或接近正常;(2)有效:主要癥狀、體征整體改善率30%～65%，血沉及C反應(yīng)蛋白有改善；(3)無效:主要癥狀、體征整體改善率<30%，血沉及C反應(yīng)蛋白無改善[5]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀體征緩解時(shí)間比較 見表1。

表1 兩組患兒癥狀體征緩解時(shí)間比較

注：與對照組比較，at=2.497，2.875，1.986，P<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組退熱時(shí)間、關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間、肝脾回縮時(shí)間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與對照組比較，at=2.692，2.158，2.498，1.963，P<0.05；bt=2.873，P<0.01。

表2結(jié)果表明，觀察組治療后血沉、C反應(yīng)蛋白、γ干擾素、IgG、滑膜厚度低于對照組，白細(xì)胞介素4高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組臨床總有效率比較 見表3。

表3 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=5.421，P<0.05。

表3結(jié)果表明，觀察組臨床總有效率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 安全性指標(biāo)觀測 兩組患兒治療期間生命體征平穩(wěn)，治療前后心電圖無異常改變，肝腎功等生化指標(biāo)皆在正常范圍。治療期間觀察組共3人因反復(fù)高熱不易控制，最后加用潑尼松片口服，對照組共7例加用激素。

3 討論

JRA是兒童時(shí)期常見的結(jié)締組織病，其基本病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)的慢性非化膿性滑膜炎。該病也是導(dǎo)致兒童致殘的首要疾病，發(fā)病年齡多集中于學(xué)齡前和學(xué)齡期。與成人類風(fēng)濕不同的是JRA表現(xiàn)的全身癥狀更加顯著，目前原因不明，但比較一致公認(rèn)的觀點(diǎn)是多種因素導(dǎo)致的免疫損傷為其基本病理基礎(chǔ)，并與感染、環(huán)境、精神心理、遺傳等因素有關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)多種病原微生物感染與本病發(fā)生存在密切關(guān)系[7]，如柯薩奇病毒、風(fēng)疹、Ea病毒及支原體等。而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中有相當(dāng)重要的作用，無論是哪種因素導(dǎo)致，病程中均表現(xiàn)為以過量的T細(xì)胞參與為主，并在JRA疾病中起核心作用[8-9]。T細(xì)胞主要由Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞構(gòu)成，正常情況下，T細(xì)胞亞群的Th1/Th2細(xì)胞處于平衡狀態(tài)。JRA患兒體內(nèi)CD4+細(xì)胞表達(dá)異常，免疫平衡狀態(tài)被打破，表現(xiàn)為Th1活性增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物γ干擾素，從而誘發(fā)本病，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)局部的慢性炎癥以及關(guān)節(jié)基質(zhì)被破壞[10]。而由Th2型細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4水平含量則很低，甚至檢測不出。抑制Th1或補(bǔ)充相對不足Th2型細(xì)胞因子，促進(jìn)并維持二者的平衡則將成為另一治療思路[11]。

祖國醫(yī)學(xué)將該病歸屬于“痹證”范疇，系指以肢體經(jīng)絡(luò)筋骨出現(xiàn)疼痛、酸楚、麻木、重灼、僵直、變形等為主要臨床表現(xiàn)的病癥。相當(dāng)于古書記載的“歷節(jié)病、鶴昔風(fēng)、頑痹、骨痹等。最早見于《素問·痹論》：“所謂痹者,各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕者也。”《靈樞·五變》云：“粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹?！惫收J(rèn)為本病的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，因小兒為生理特點(diǎn)為，肝常有余，故在感受外感邪氣時(shí)，易于熱化，故以熱證居多[12]?！端貑枴け哉撈吩唬骸捌錈嵴?，陽氣多，陰氣少，病氣盛，陽遭陰，故為痹熱”的記載。張子和亦曾提出“痹痛以濕熱為源，風(fēng)寒為兼，三氣合而為痹”，本次臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)的辨證分型以濕熱痹阻證占據(jù)較多，與么遠(yuǎn)等[13]臨床報(bào)道的JRA的辨證分型中以濕熱痹為主，占據(jù)64%相一致。也提示濕熱痹阻可能是JRA活動(dòng)期最常見證型[14]，正如朱丹溪?jiǎng)t言“六氣之中，濕熱為患者居之八九”，再次強(qiáng)調(diào)濕熱致痹的重要性。白虎桂枝湯出自《金匱要略》，由知母、甘草、石膏、粳米、蒼術(shù)等組成，功用：清熱、通絡(luò)、和營衛(wèi)。主治：溫瘧，其脈如平，身無寒但熱，骨節(jié)疼煩，時(shí)嘔。以及風(fēng)濕熱痹，癥見壯熱，氣促煩躁，關(guān)節(jié)腫痛，口渴苔白，脈弦數(shù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索各種聯(lián)合用藥治療JRA雖取得了一定療效，但仍然面臨許多的困惑與難題,如JRA病因及發(fā)病機(jī)制不明，西藥治療較大的藥物毒副作用及遠(yuǎn)期療效不佳問題一直困擾著西醫(yī)治療該病的進(jìn)展。而我們利用祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，采用中西藥聯(lián)合應(yīng)用取得了理想的效果。在本次臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，采用白虎桂枝湯加味聯(lián)合西藥在治療濕熱瘀滯型JRA中能現(xiàn)顯著的減輕癥狀，尤其在縮短發(fā)熱時(shí)間，減輕關(guān)節(jié)癥狀、減輕關(guān)節(jié)滑膜厚度、促進(jìn)肝脾回縮等方面與單純使用西醫(yī)相比具有明顯的療效優(yōu)勢，可降低西藥聯(lián)合應(yīng)用的概率，減少激素使用率，并且可明顯改善血白細(xì)胞、血沉及C反應(yīng)蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。通過對T細(xì)胞亞群等動(dòng)態(tài)監(jiān)測還發(fā)現(xiàn)，該方還具有調(diào)節(jié)免疫平衡，促進(jìn)Th2細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素4，抑制Th1過度分泌γ干擾素，從而可降低關(guān)節(jié)滑膜及基質(zhì)的炎癥，使Th1/Th2趨于平衡，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。但其作用機(jī)制不詳，可能與中醫(yī)藥具有的多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)作用有關(guān)，我們將在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，從而更全面、科學(xué)、準(zhǔn)確的去評價(jià)療效并指導(dǎo)應(yīng)用于臨床。