中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

徐萬超， 薛征， 劉亞尊， 宋辰斐

小兒秋季腹瀉又稱小兒輪狀病毒性腸炎，多發(fā)生于6～24個月的嬰幼兒，腹瀉同時常伴發(fā)脫水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂等癥狀[1]。現(xiàn)代醫(yī)學治療小兒輪狀病毒腸炎多采用補液、口服腸道微生物制劑、腸黏膜保護劑等對癥治療，同時可加用中成藥物口服或靜脈給藥進行干預，目前中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床研究文獻較多。

小兒秋季腹瀉在中醫(yī)兒科學中歸于“小兒泄瀉病”范疇，泄瀉病機在于“脾胃受損，升降失司，水谷不分，混雜而下”[2]。中成藥指以中藥材為原料，在中醫(yī)理論指導下，按規(guī)定的處方和制法大量生產(chǎn)，具有特定的名稱，并標明功能主治、用法用量和規(guī)格的藥品[3]。中成藥口服味道好，且療效穩(wěn)定，方便攜帶，具有簡、便、廉、驗的優(yōu)點。但本研究基于中成藥口服治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床隨機對照試驗文獻，對其療效進行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫；外文文獻數(shù)據(jù)庫主要來源于Pubmed、COCHRANE圖書館、Clinical Trial。中文檢索詞為“小兒腹瀉”“秋季腹瀉”“輪狀病毒性腸炎”“中成藥”及藥品名稱；英文檢索詞為“Children diarrhea” “autumn diarrhea”“rotavirus enteritis”“proprietary Chinese medicine”，檢索途徑主要為篇名或摘要，檢索以上詞條后，選取藥品名，再檢索相關的臨床文獻、藥理研究文獻等相關文獻，對于同一單位、同一時間的文獻以及同一作者署名的文章內(nèi)容重復的研究和報道，則選擇一篇納入為目標文獻。檢索時間為數(shù)據(jù)庫1992年1月1日至2016年12月31日的文獻。

1.2 診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》第7版中輪狀病毒腸炎的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 (1)符合輪狀病毒腸炎的診斷標準；(2)中成藥口服治療小兒秋季腹瀉的臨床隨機對照試驗；(3)干預措施，試驗組單用中成藥口服或在對照組基礎上加用中成藥口服，對照組為對癥治療，如補液支持、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗病毒等治療；(4)提供治療總有效率臨床指標。

1.4 排除標準 (1)其他臨床療效指標的文獻；(2)重復發(fā)表的文獻；(3)觀察性研究；(4)非中成藥口服的藥物試驗；(5)資料無法提取的文獻；(6)存在其他較混亂的文獻。

1.5 療效判定標準 (1)顯效:治療72 h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復正常,全身癥狀消失；(2)有效:治療72 h糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn),全身癥狀明顯改善；(3)無效:治療72 h糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化[5]。或其他如《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]等診療標準，均以糞便性狀及大便次數(shù)為判定標準。

1.6 資料提取與文獻質(zhì)量評價 運用Endnote X7進行文獻管理，Excel提取文獻資料，資料提取包括：(1)來源數(shù)據(jù)庫、發(fā)表年份、第一作者姓名及單位；(2)隨機分配方法；(3)干預措施及對照組相關干預；(4)治療病例總數(shù)和有效病例數(shù)。根據(jù)上述納入與排除標準，由兩名評價者獨立篩選有關文獻，排除無關文獻后合并，若意見不統(tǒng)一由第三方參與共同討論。按照RevMan 5.3 handbook推薦使用的文獻質(zhì)量評價標準：(1)序列的產(chǎn)生方式；(2)分配是否隱藏；(3)是否對受試者、研究人員施加盲法；(4)是否對不完全結(jié)局資料進行評價；(5)選擇性報告是否被報道；(6)其他偏倚的來源。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對文獻進行統(tǒng)計分析。對二分類變量數(shù)據(jù)分析采用比值比(OR)；連續(xù)性變量數(shù)據(jù)分析采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，均為95%可信區(qū)間(CI)表示。各分析結(jié)果采用χ2檢驗其異質(zhì)性，若異質(zhì)性結(jié)果無統(tǒng)計學意義(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析，若有統(tǒng)計學意義(P≤0.05，I2≥50%)，則采用隨機效應模型合并分析。運用“漏斗圖”分析是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 首次檢索文獻并合并重復文獻后，共計575篇，均為中文文獻，英文數(shù)據(jù)庫中未檢索出相關文章，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫共檢索出439篇，維普數(shù)據(jù)庫91篇，萬方數(shù)據(jù)庫45篇。經(jīng)閱讀題目和摘要初篩共98篇，經(jīng)閱讀全文后篩選出17篇[7-23]，納入統(tǒng)計分析，病例數(shù)共1 990例。

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入17篇文獻，全部為臨床隨機對照試驗，治療組人數(shù)為1 043例，對照組人數(shù)947例，共1 990例，均報道了治療有效率，部分報道了輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率、止瀉時間，所有納入研究基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價 17篇納入文獻中，均存在不同程度的方法學問題。3篇報道了采用隨機數(shù)字表法分配，7篇文章雖描述隨機分配，但并未寫明方法，另7篇雖然描述隨機分配，但治療組與對照組病例數(shù)數(shù)量不等；17篇未提及分配隱藏，未提及盲法；未確定是否有不完全結(jié)局的數(shù)據(jù)和報道，因描述內(nèi)容不全，其他偏倚風險難以評價。見圖1、2。

2.4 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉的療效與安全性的分析 共納入17篇文獻，共1 990例患兒。由于干預措施不同，文獻存在方法學問題，文獻質(zhì)量不高，故研究不進行定量的合并分析，運用描述性分析，選用OR、WMD、CI作為描述指標。

圖1 研究質(zhì)量總體評價

2.4.1 治療有效率分析 共納入的17篇文獻[7-23]，均報道了治療有效率，樂才文等[7]觀察了小兒腹瀉合劑與液體療法合用治療小兒秋季腹瀉，其對照組治療為蒙脫石散與液體療法，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.75(0.94，23.98)]，其余16篇文獻結(jié)果均與之相似。見圖3。

圖2 單個研究質(zhì)量評價

2.4.2 治療病毒轉(zhuǎn)陰率比較 有3篇文獻[7，15，16]報道了病毒轉(zhuǎn)陰率，朱艷萍等[16]將健脾止瀉寧+液體療法作為觀察組，蒙脫石散+液體療法作為對照組，觀察了100例的輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.85(1.00，8.17)]，其余2篇文獻結(jié)果與之相似。見圖4。

2.4.3 止瀉時間的比較 有3篇文獻報道了止瀉時間，2篇文獻[7,15]以小時為單位描述，徐嘉輝等[15]其治療組止瀉時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-6.80(-12.00，-1.60)]，樂才文等[7]結(jié)果與之相似，見圖5；1篇文獻[19]以天為單位描述，未描述標準差，治療組為液體療法+腸炎寧糖漿，對照組為液體療法+微生物制劑，經(jīng)治療治療組止瀉平均時間為2.7 d，對照組為4.2 d。

2.4.4 安全性分析 9篇文獻[7,9,11-13,16,18,19,21]描述了不良反應的結(jié)果，均未出現(xiàn)不良反應，另外8篇未描述，說明中成藥口服治療小兒秋季腹瀉安全性較高。

3 討論

中醫(yī)學對小兒泄瀉病有著較為深刻的認識，《景岳全書》中寫到：“泄瀉之本，無不由脾胃……若飲食不節(jié)，起居不時，以致脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣，不能輸化，乃至合物下降，而泄利作矣。”小兒輪狀病毒腸炎屬小兒秋季腹瀉，因小兒“脾常不足”，又內(nèi)蘊“伏暑”，至秋季乃發(fā)，其病機為濕邪阻于中焦，致脾虛不運水濕[23]，疾病初期辨證為濕熱瀉，且隨疾病病程，秋季腹瀉其證也會不斷改變，所以，中成藥的運用也應辨證論治。目前60%以上中成藥在西醫(yī)醫(yī)院使用，西醫(yī)醫(yī)院運用中成藥常缺乏對藥物全面了解，僅僅對癥下藥[24]。因此，中成藥使用的標準化制定也迫在眉睫。

圖3 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉有效率的分析結(jié)果

圖4 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率的分析結(jié)果

圖5 中成藥口服治療小兒秋季腹瀉止瀉時間的分析結(jié)果

結(jié)果分析顯示，在治療小兒秋季腹瀉時，在常規(guī)補液支持、對癥治療的基礎上，運用中成藥口服治療，治療有效率有提高，但由于證據(jù)文獻數(shù)量不足，其輪狀病毒的轉(zhuǎn)陰率和止瀉時間的改善尚不明確。納入文獻干預方法不完全相同，大部分納入文獻對于輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率、止瀉時間等指標描述尚未全面，不良反應的描述也不完善。納入的文獻在偏倚評價中盲法、隨機分配方式、不完全結(jié)局的數(shù)據(jù)和報道、其他偏倚風險等描述不全，說明納入文獻存在一定程度的偏倚風險，同時未能找到中成藥治療小兒秋季腹瀉的更高質(zhì)量的文獻，說明此類文章的質(zhì)量亟待提高。

綜上所述，中成藥口服治療小兒秋季腹瀉具有一定的療效，在運用中成藥時也應注意四診合參、辨證論治，能將藥物療效發(fā)揮到最優(yōu)。未來在中成藥治療小兒秋季腹瀉文獻中，需要更多高質(zhì)量、高標準、內(nèi)容數(shù)據(jù)描述詳盡的證據(jù)文獻發(fā)表，提供臨床治療參考。