血清OX40L對急性大面積腦梗死患者預后的預測價值

毛倫林，陳文亞，馬愛金，季莉莉，黃婷婷

(江蘇大學附屬武進醫院，江蘇常州213002)

急性腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，腦血栓形成是腦梗死常見的類型，動脈粥樣硬化是本病的主要病理基礎[1]。腦梗死發生后，外周和中樞神經系統均會出現炎癥反應，從而活化免疫細胞，如中性粒細胞和T淋巴細胞[2]。共刺激信號分子OX40及其配體OX40L屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達于活化的CD4+細胞和CD8+T細胞、單核細胞、中性粒細胞等表面，主要存在于淋巴組織的T細胞區和外周炎癥部位[3]。因此，OX40L有可能參與腦梗死后炎癥反應。有研究證實，降低促炎癥細胞因子和增加抗炎癥細胞因子均能降低腦梗死面積，促炎和抗炎的平衡狀態決定了腦梗死損傷程度和患者預后[4]。本研究分析血清OX40L水平與急性大面積腦梗死患者預后的關系，旨在確定血清OX40L作為預測急性大面積腦梗死患者預后的標志物提供依據。

1 臨床資料

選擇2014年1月～2017年12月江蘇大學附屬武進醫院收治的急性大面積腦梗死患者217例(腦梗死組)，男95例、女122例，年齡73～85歲、中位年齡79歲。入院30天內存活127例、死亡90例。納入標準：①急性起病；②有神經系統缺損癥狀或體征，如偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、凝視障礙和語言障礙等，癥狀或體征持續30 min以上；③顱腦CT或MRI檢查證實腦梗死面積>1/3大腦中動脈供血區。排除標準：①既往有腦梗死、腦出血或蛛網膜下腔出血史；②合并腦炎、腦腫瘤、癲癇或腦外傷；③合并自身免疫性疾病、冠心病、哮喘等；④有嚴重的肝腎疾病、全身消耗性疾病或入院時存在嚴重感染。選擇同期在江蘇大學附屬武進醫院體檢的健康志愿者120例(對照組)，男57例、女63例，年齡60～81歲、中位年齡72歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經江蘇大學附屬武進醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬均知情同意。

2 方法與結果

2.1 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以中位數(P25，P75)表示，結果比較采用Wilcoxon檢驗或Mann-Whitney檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估血清OX40L水平預測急性大面積腦梗死患者預后的價值。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log Rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2.2 兩組血清OX40L水平比較 腦梗死組于入院24 h內，對照組于體檢日，采集肘靜脈血5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，- 80 ℃保存。采用ELISA法檢測血清OX40L。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。結果顯示，腦梗死組與對照組血清OX40L水平分別為37(32，43)、24.5(21，28)ng/mL，兩組比較P<0.05。腦梗死組存活者與死亡者血清OX40L水平分別為34(29，40)、42(37，48)ng/mL，二者比較P<0.05。

2.3 血清OX40L水平預測急性大面積腦梗死患者預后的效能 ROC曲線分析顯示，血清OX40L水平預測急性大面積腦梗死患者死亡的曲線下面積為0.757(95%CI：0.693～0.821，P<0.01)，其cut off值為37.5 ng/mL，此時其預測患者死亡的敏感性為71%、特異性為70%。見圖1。以cut off值為界值，將急性大面積腦梗死患者分為血清OX40L水平<37.5 ng/mL者114例、≥37.5 ng/mL者103例。繪制不同血清OX40L水平者的Kaplan-Meier生存曲線，結果發現，與血清OX40L水平<37.5 ng/mL者比較，血清OX40L水平≥37.5 ng/mL者入院30天內死亡風險更高(χ2=41.962，P<0.01)。見圖2。

圖1 血清OX40L水平預測急性大面積腦梗死死亡的ROC曲線

圖2 急性大面積腦梗死不同血清OX40L水平者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

研究證實，炎癥反應是腦梗死的獨立危險因素[5]，也是缺血性腦損傷的重要病理生理機制之一，而動脈粥樣硬化也是一種慢性炎癥性疾病[6]。因此，尋找與炎癥反應和動脈粥樣硬化相關的血清標志物可能有助于評估腦梗死患者病情和判斷預后。

OX40L基因定位于人類1號染色體，編碼Ⅱ型糖蛋白。OX40L的激活和高表達可增強炎癥反應，如哮喘患者氣道組織和外周血中單核細胞高表達OX40L，能促進大量的Th2細胞因子產生，繼而參與哮喘的氣道炎癥反應[7]。研究發現，哮喘患者血清OX40L水平明顯高于健康者，并證實OX40L可由氣道組織或外周血中單核細胞釋放入血，故OX40L可作為評估哮喘嚴重程度的血清標志物[8]；OX40L在T淋巴細胞、B淋巴細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞和平滑肌細胞中均有表達[9]，這些細胞均可參與動脈粥樣硬化的發生、發展；OX40L基因多態性與動脈粥樣硬化斑塊形成和靜脈血栓栓塞風險相關[10]；OX40L沉默小鼠動脈粥樣硬化的發生風險明顯降低[11]。上述研究結果表明，OX40L是動脈粥樣硬化的一種促進因子，T淋巴細胞表面的OX40-OX40L相互作用將增加動脈粥樣硬化斑塊形成和血栓栓塞的發生風險。以往有研究發現，辛伐他汀能明顯降低動脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿OX40L水平[12]，主要是由于他汀類藥物通過抑制炎癥反應和炎癥因子釋放，進而控制動脈粥樣硬化進展。因此推測，OX40L可能是誘發動脈粥樣硬化型腦梗死的一種促炎癥因子。但血清OX40L水平與腦梗死病情程度和患者預后的關系目前還不清楚。

有研究發現，大腦中動脈閉塞大鼠缺血腦組織和外周血OX40表達均顯著高于正常腦組織[13]，提示大腦中動脈閉塞時可激活OX40-OX40L信號通路。本研究結果顯示，腦梗死組血清OX40L水平明顯高于對照組；腦梗死組死亡者血清OX40L水平明顯高于存活者；血清OX40L水平≥37.5 ng/mL的急性大面積腦梗死患者入院30天內病死率明顯升高。研究表明，OX40-OX40L能抑制調節性T細胞分化和活性，而調節性T細胞又可抑制免疫炎癥反應，故OX40-OX40L亦可抑制免疫炎癥反應[14，15]。由此推測，在腦梗死發生時，缺血腦組織和外周血中OX40L表達增加，可激活OX40-OX40L信號通路，通過抑制調節性T細胞活化，促進炎癥細胞激活和炎癥因子釋放，從而加重缺血腦組織損傷，繼而影響患者預后。

綜上所述，急性大面積腦梗死患者血清OX40L水平明顯升高，高血清OX40L水平者病死率較高。血清OX40L水平有助于判斷急性大面積腦梗死患者的預后。