阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

武巧麗

（陽泉市第一人民醫院腫瘤內科 山西 陽泉 045000）

隨著環境和生活方式的改變，肺癌的發病率和死亡率已成為我國惡性腫瘤的第一位[1]。肺癌的病理分型可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占85%，而大部分的NSCLC患者在就診時已為晚期，已無手術機會，所以化療成為驅動基因陰性晚期NSCLC的主要治療方式。目前，中國臨床腫瘤學會推薦標準一線化療方案為含鉑雙藥聯合方案，二線治療是以多西他賽、培美曲塞等為主的藥物治療，但其在二線治療中療效不高，客觀緩解率約10%、中位無進展生存期不到3個月[2]。本研究旨在評價阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期NSCLC患者的臨床療效和安全性。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2016年1月—2017年1月收治的23例病理確診的晚期NSCLC患者為實驗人群，其中男性13例，女性10例，年齡49～67歲，腺癌13例，鱗癌8例，其它2例。入組標準：（1）所有患者均經過一線含鉑兩藥化療，并出現疾病進展；（2）無主要臟器功能的嚴重損害，體力狀況（PS）評分為0～1分，無化療禁忌，生存期不小于3個月；（3）均有可測量的臨床病灶；（4）所有患者驅動基因均為（EGFR、ALK、ROS-1）陰性；（5）治療前均已在化療同意書上簽字。

1.2 研究方法

所有患者均口服阿帕替尼聯合替吉奧治療。具體用法：阿帕替尼每次500mg，1次/日；替吉奧為每日早晚2次口服，給藥劑量按體表面積計算[5]（體表面積＞1.5m2時，劑量為60mg/次；體表面積為1.25～1.5m2時，劑量為50mg/次；體表面積＜1.25m2時，劑量為40mg/次），連續口服14天，21天為1個周期。每完成2個周期治療，均行胸腹CT來療效評價，若評效為進展，或出現不能耐受的毒副作用，則停止化療。

1.3 評價指標

（1）評價療效：所有患者均根據實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版）進行療效評價，包括：病情進展（PD）、疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR）；客觀有效率（RR）=（完全緩解人數+部分緩解人數）/患者總數；疾病控制率（DCR）=（完全緩解人數+部分緩解人數+穩定人數）/患者總數。無進展生存時間（PFS）：患者從接受阿帕替尼聯合替吉奧治療開始，到觀察到疾病進展或發生任何原因的死亡為止的這段時間。（2）不良反應： 根據國立癌癥研究所毒性判定標準（NCICTC 4.0）[3]進行評價。

1.4 統計學方法

用SPSS17.0軟件分析數據，通過Kaplan-Meier來描繪生存曲線。

2.結果

2.1 療效評價

23例患者化療后均進行了療效評價，其中療效評價為CR 0例（0%）、PR 3例（13.0%）、SD 13例（56.5%）、PD 7例（30.4%）。客觀有效率為13.0%（3/23），疾病控制率為69.5%（16/23），全組患者的中位無進展生存期為3.5個月（見圖1）。

圖1 23例患者的疾病無進展時間（月）

2.3 不良反應

患者在化療過程中出現的不良反應有：高血壓、蛋白尿、乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、白細胞降低、手足綜合癥，病例數分別為6例（26.1%）、5例（21.7%）、9例（39.1%）、11例 （47.8%）、8例（34.7%）、5例（21.7%）、4例（17.4%）、3例（13.0%）。患者的以上的不良反應均在Ⅰ～Ⅲ度，沒有出現化療相關致死事件。

3.討論

近年來，隨著靶向治療和免疫治療的開展，肺癌患者的生存率大幅提高，晚期肺癌有望成為真正的慢性疾病。目前晚期NSCLC的內科治療主要是化學藥物治療、靶向治療、免疫治療和抗血管生成藥物治療，他們之間的合理的組合能夠明顯提高腫瘤的治療效果。2018年美國國立綜合癌癥網（NCCN）指南推薦驅動基因陰性的晚期NSCLC的標準二線治療為免疫檢查點抑制劑，但目前國內因經濟和藥物可及性的原因，化療仍然是晚期NSCLC的重要治療手段。但目前標準的二線治療有效率低，臨床急需更好的治療方法。

替吉奧是一種復方氟尿嘧啶類的口服抗腫瘤藥，多項國內和國外的研究均認為替吉奧單藥或聯合治療在晚期非小細胞肺癌中的療效可。Govindan等[4]觀察了47例晚期NSCLC患者經S-1單藥二線治療，PR為7.1%，DCR為55.3%，PFS為2.9個月，中位OS為7.3個月，1年生存率31.6%。中日韓的專家報道的S-1單藥對比多西他賽在NSCLC的二線及以上治療中，S-1組和多西他賽組的中位OS分別為12.75個月和12.52個月中位PFS分別為2.86個月和2.89個月，達到非劣效性研究終點[5]。以上試驗均證實替吉奧在NSCLC治療中的可行性。

目前晚期NSCLC的治療方向為聯合治療，尤其是與抗血管生成藥物的聯合。阿帕替尼是一種血管內皮細胞生成因子-2（VEGFR-2）的抑制劑，可特異性抑制后者的酪氨酸激酶活性，進而對腫瘤血管的生成進行抑制，從而抑制腫瘤的生長。開始阿帕替尼主要用于晚期胃癌的三線治療，后隨著進一步的研究發現阿帕替尼對肺癌、乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤療效顯著，尤其在肺癌領域的實驗值得關注。張力等[6]報道的一項阿帕替尼治療晚期非鱗非小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究中，入組的135例患者被隨機分為阿帕替尼組和安慰劑組，分別給予口服阿帕替尼750mg Qd或安慰劑，研究顯示PFS分別為4.9個月和1.9個月，ORR分別為12.2%和0%，DCR分別為68.9%和24.4%，替吉奧組明顯優于安慰劑組。本實驗為替吉奧聯合阿帕替尼在晚期NSCLC二線治療中療效觀察，從結果中看出，客觀有效率為13.0%（3/23），疾病控制率為69.5%（16/23），中位無進展生存期為3.5個月，較標準的二線多西他賽化療有優勢且耐受性良好，是晚期NSCLC二線化療的新選擇。

綜上所述，替吉奧聯合阿帕替尼治療晚期NSCLC有一定的療效，不良反應可耐受，是晚期NSCLC二線治療的一個新的選擇。當然本實驗收集的病例較少，觀察時間也較短，代表性有一定局限，需要在今后的臨床工作中繼續觀察和收集病例資料來進行驗證。