先天性心臟病患兒術后神經智力發育隨訪測試

林栓同 梁 影 王小龍 魏新廣 姚婧鑫 李巔遠 張 浩 龍 村 姜福清 管玉龍

先天性心臟病在新生兒中發病率較高。在歐洲、亞洲及北美地區，先天性心臟病在新生兒中發病率為7‰～9‰，其中約25%的先天性心臟病患兒需要接受早期手術治療[1]。在大多數心臟中心，先天性心臟病患兒圍術期生存率已超過90%，這部分患兒術后神經智力發育狀況日益成為臨床關注的焦點[2]。目前中國先天性心臟病患兒術后神經智力發育狀況的研究資料尚不豐富，本研究旨在對阜外醫院接受首次先天性心臟病手術治療術后門診隨訪的部分患兒進行測試，了解先天性心臟病患兒術后神經智力發育狀況及影響因素。

資料與方法

1. 研究對象 2015年9月至2016年3月間,選擇2009年至2015年,在阜外醫院行首次先天性心臟病手術治療的,門診隨訪患兒100例進行神經智力測試。排除標準:① 染色體異常(如唐氏綜合征)及智能低下家族史；② 小于胎齡兒及早產兒；③ 圍產期窒息、高膽紅素血癥病史；④ 中樞神經系統病史(缺血缺氧性腦病、腦炎、腦膜炎、癲癇等)；⑤ 影像學檢查存在腦發育不良；⑥ 無法配合的患兒。所有患兒均在淺低溫(32 ～ 34℃)或中度低溫(24 ～ 28℃)全流量體外循環下完成手術。同期于幼兒園等機構選擇90例相同年齡段、性別的正常兒童，排除標準同上，其檢測結果作為正常人群對照，對照組兒童均未罹患心臟疾患，無心臟手術病史。以上研究得到所有受試對象父母知情同意，并在受試對象父母監護下完成測試。

2.神經智力測試 (1)由經過首都兒科研究所專業培訓的同一神經智力發育評估師，采用首都兒科研究所編制的《0～6歲小兒神經智力發育檢查表》，進行神經智力測試，檢測項目包括大運動、精細運動、適應能力、語言、社會行為五個能區的檢測。根據受試對象的年齡，檢測項目有所區別，首先檢測肢體項目，包括手部的動作和協調能力，如精細動作、適應能力，之后再檢查語言和社會行為，最后檢測大運動。

(2)根據五個能區的檢測結果測算實驗對象的發育商，發育商的評分和分級標準：智齡=五個能區評分之和÷5；發育商(DQ)=(智齡/實際月齡)×100。按照首都兒科研究所推薦標準：DQ≥130為超常，120～129為優秀，110～119為聰明，90～109為中等，80～89為遲緩，70～79為邊緣，<70為低下，50～69為輕度低下，35～49為中度低下，20～34為重度低下，<20為極重度低下。

(3)通過病歷資料收集先天性心臟病患兒術前檢查指標，包括手術時月齡、體質量、性別、HGB計數、血小板計數、血糖、血漿尿素氮(BUN)、血清白蛋白、肌酐(Cr)以及左心室射血分數(LVEF)。術中指標包括體外循環(CPB)時間、主動脈阻斷時間、術中最低鼻咽溫度以及CPB前中心靜脈壓(CVP)最低值。術后指標包括機械通氣時間、術后最低脈搏氧飽和度(SpO2)、術后小兒重癥監護室(PICU)停留時間以及術后住院時間。

(4)目前小兒心臟外科領域較常用的手術分類標準為先天性心臟病手術風險評估-1(the risk adjustment in congenital heart surgery-1 method, RACHS-1)[3]，RACHS-1分級根據手術難度差異不同將先天性心臟病手術分為1～6級。本研究中患兒所接受的手術種類無RACHS-1評分標準中的5級和6級。根據臨床實踐，本研究中將先天性心臟病患兒分為簡單先天性心臟病組(RACHS-1評分≤2級)和復雜先天性心臟病組(RACHS-1評分≥3級)。

3.統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以頻數(率)表示，多個獨立樣本的等級資料采用非參數檢驗中的Kruskal-Wallis檢驗；進一步采用多元逐步回歸方法分析先天性心臟病患兒術前、術中以及術后因素與兒心量表各項目之間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料 門診隨訪先天性心臟病術后患兒共100例，其中11例因無法配合完成量表項目檢測被排除。其余89例先天性心臟病患兒分為簡單先天性心臟病組(n=53)和復雜先天性心臟病組(n=36)。簡單先天性心臟病組接受手術主要包括房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)修補術(9例)、室間隔缺損(ventricular septal defect,VSD)修補術(22例)、法洛四聯癥(tetralogy of Fallot,TOF)根治術(8例)及其他RACHS-1分級≤2級手術14例。復雜先天性心臟病組接受手術主要包括完全性肺靜脈異位引流矯正術+三尖瓣成形術(TVP)+ASD修補術(2例)、肺動脈環縮術+雙向Glenn術(2例)、三房心矯治術(1例)、雙動脈根部調轉術(1例)及其他RACHS-1分級≥3級手術30例。

復雜先天性心臟病組和簡單先天性心臟病組患兒手術時的月齡無差異[(22.55±21.05)vs. (24.03±19.85)個月，P=0.738]，提示本研究中先天性心臟病患兒接受手術的時機與疾病嚴重程度沒有直接相關性，而可能與患兒父母對疾病的認知程度、病情的進展狀況及心臟外科醫生的建議有關。復雜先天性心臟病組術中CPB時間及主動脈阻斷時間均超過簡單先天性心臟病組患兒(P< 0.05)，提示復雜先天性心臟病組患兒的手術歷時更長，此類患兒出現術后并發癥的可能性增加。復雜先天性心臟病組術前血清白蛋白低于簡單型先天性心臟病組患兒[(42.85±3.64)vs. (44.39±2.88) g/L，P=0.035]，手術當日體質量與簡單型先天性心臟病組患兒無明顯差異[(10.14 ±4.51)vs. (11.24±4.64)kg，P=0.272]，提示此類患兒由于病情較重消耗機體內更多的營養儲備，同時可能存在組織間隙水腫，因而需要更為精細的圍術期營養支持治療。先天性心臟病各組患兒的圍術期相關信息詳見表1。

2.各組觀察對象兒心量表各項目評分狀況 與正常兒童相比，先天性心臟病患兒量表各項目評分明顯降低。運動能區檢測的項目，如大運動、精細運動，先天性心臟病患兒評分低于正常兒童(P<0.05)，表現為先天性心臟病患兒手足協調不佳、一部分手部細微動作無法完成，提示患兒可能存在小腦相關功能區發育落后。涉及語言功能檢查的項目，先天性心臟病患兒較正常兒童落后(P<0.001)，表現在模仿發音、語言連貫性、理解指令等方面，提示患兒可能存在聽覺性語言中樞、運動性語言中樞發育落后。在適應能力及社會行為方面，先天性心臟病患兒較正常兒童評分減低(P< 0.05)，患兒對周圍環境過度焦慮、自理能力較差、自我表達能力減低，提示患兒可能存在早期焦慮抑郁癥狀，需要早期干預。發育商總評分，先天性心臟病患兒(90.67±11.41)落后于正常兒童(96.48±7.54)(P< 0.001)，因而先天性心臟病患兒總體存在神經智力發育落后，需要對部分患兒進行針對性的強化訓練以及適當的智力干預以滿足患兒遠期生存發展的需要。正常兒童與先天性心臟病患兒兒心量表各檢測項目評分狀況詳見表2。

表1 先天性心臟病患兒的圍手術期資料

表2 正常兒童與先天性心臟病患兒量表各項目評分狀況分數)

為進一步了解不同先天性心臟病手術類型對量表各項目檢測結果的影響，對兩組先天性心臟病患兒與正常兒童進行量表各項目進行方差分析比較。結果顯示，簡單先天性心臟病組和復雜先天性心臟病組患兒量表各項目評分均低于正常兒童(P<0.05)。復雜先天性心臟病組患兒發育商評分(86.74±11.93)不僅落后于正常兒童(96.48±7.54)(P<0.001)，而且落后于簡單先天性心臟病組患兒(93.34±10.32)(P=0.001)。外科手術復雜程度增加對先天性心臟病患兒神經智力發育影響更為顯著，需要更為嚴密的評估與檢測，以便早期發現存在的問題，提供合理的干預。簡單先天性心臟病組患兒發育商評分與正常兒童差異不顯著(P=0.056)。不同組別兒心量表各項目檢測結果詳見表3。

表3 正常兒童與各組先天性心臟病患兒量表各項目評分狀況分數)

3.發育商分布狀況比較分析 為評估發育商分布在組間的差別，進行Kruskal-Wallis非參數檢驗。結果顯示，簡單先天性心臟病組患兒與正常兒童發育商分布之間差異無統計學意義(P=0.420)，復雜先天性心臟病組患兒發育商值處于中等程度以下的比例(18/36，50%)高于正常兒童(17/90，18.9%)(P< 0.001)，同時高于簡單先天性心臟病組患兒(15/53，28.3%)(P=0.032)，提示RACHS-1分級較低的簡單類型先天性心臟病患兒，術后發育商分布狀況趨近于正常兒童；而隨著手術難度加大，先天性心臟病患兒發育商值處于遲緩、邊緣及低下部分所占的比例逐漸升高。不同類型先天性心臟病患兒及正常兒童發育商分布狀況詳見圖1。

圖1 不同類型先天性心臟病患兒與正常兒童發育商分級分布狀況

4.影響神經智力發育因素的回歸分析 多元逐步回歸分析結果表明，先天性心臟病患兒手術時月齡與量表各項目間均具有相關性(P<0.05)，接受手術治療時月齡越小，量表各項目評分越低，提示先天性心臟病患兒手術時月齡過小可能會影響到遠期神經智力發育。術前BUN與量表各項目間具有相關性(P< 0.05)，可能與術前營養狀態儲備及代謝狀態相關。術前Cr越高，量表各項目評分越低(P<0.05)，提示術前腎臟基礎功能減低、濾過能力降低，體內水潴留，可能引起腦組織水腫，進而影響大腦相關中樞發育。CPB時間延長，與社會行為項目評分降低(P=0.041)相關，提示長時間的非搏動灌注對機體重要臟器產生不利影響，進而影響腦部功能的遠期發展。影響兒心量表各項目評分的風險因素分析詳見表4。

表4 兒心量表各項目評分的危險因素多元回歸分析結果

討 論

過去二十年間，隨著心臟外科手術技術進展及圍手術期管理條件的改善，復雜類型先天性心臟病患兒術后存活率極大提高；與此同時，存活患兒神經智力發育遲緩得到越來越多的關注[4]。研究影響先天性心臟病患兒神經智力發育的風險因素，有助于及早發現并給予糾正，使先天性心臟病患兒神經智力發育盡可能趨于正常化以滿足遠期生存發展需要，減少患兒家庭經濟負擔，因而具有良好的經濟和社會意義。

RACHS-1在1998年由Kathy Jenkins及l1位來自美國10個不同機構的專家(小兒心臟病專家和小兒心外科醫師)共同制定，主要用于先天性心臟病手術的危險分級。按照難度差異將先天性心臟病手術分為l～ 6級，手術難度隨級別遞增，聯合手術以術中的最高危險級別進行登記[5]。本次隨訪檢測發現，RACHS-1評分較高的復雜先天性心臟病組，發育商值評分較低。這與Newburger等[6]報道的左心室發育不良綜合征患兒接受的手術程度越復雜，14個月齡隨訪時神經發育狀況越差的研究結果相類似。本研究發現患兒接受手術時月齡越小，各能區評分相對越低，這與Guerra等[7]對93例出生6周內行復雜型先天性心臟病手術患兒使用Bayley量表行神經發育檢測發現,存在發育落后(評分落后于人群正常值2個標準差以上或評分<70)的研究結果一致。盡管先天性心臟病患兒量表各能區評分隨著月齡增加呈增長趨勢，符合兒童智能發育規律，但先天性心臟病復雜程度對神經智力發育造成的影響不容忽視。盡管國外很多研究并未對正常兒童同時進行測試，為排除檢測因素對于結果的影響，本研究同期對非心臟疾患正常兒童進行測試，并對先天性心臟病兒童的測試結果與之進行對比分析，因此可以排除檢測因素對于結果的干擾。

Sarrechia等認為，先天性心臟病矯治術后可影響到神經智力發育的因素包括術后混合靜脈血氧飽和度、ICU滯留時間、總住院時間、術后各種并發癥(如癲癇、低血壓、心律失常及敗血癥)等[8-9]。這些危險因素若不及時糾正，隨著患兒年齡增長產生累積效應，直接或者間接影響到先天性心臟病患兒的神經智力發育，集中表現在大運動、精細運動等方面。本研究通過多元逐步回歸分析方法發現先天性心臟病患兒術前BUN降低、術前Cr增高、CPB時間延長，與患兒出現神經智力發育遲滯存在相關性。BUN降低引起兒心量表項目評分減低的原因尚不明確，Mendley 等[10]對340例患有慢性腎臟疾病的兒科患者評估后發現，輕至中度慢性腎臟疾病患兒疾病狀態持續時間越長，大腦注意力及執行力越差。Keunen等[11]報道，足夠的蛋白質攝取及能量供應可以通過抑制炎癥反應等途徑，對大腦神經元提供保護作用，改善嬰幼兒大腦發育。今后調整患兒的營養狀況和改善腎功能，可能是提高術后患兒神經智力發育的有效途徑。

Schaefer等[12]對嬰兒期接受先天性心臟病手術患兒進行長期隨訪，評估患兒14歲時的神經發育狀況及生活質量，發現患兒韋氏量表評分較低，表現在視覺理解、視覺結構分析及概括能力方面欠佳，以及邏輯思維能力和短時記憶能力方面落后。Razzaghi等[13]發現，先天性心臟病患兒在學業成績、語言、注意力、執行能力等方面較正常兒童有較大差距，并且存在智力失調、自閉癥及智力發育缺陷傾向。本研究中先天性心臟病患兒接受手術時整體月齡偏小(23.40±20.24)個月，盡管復雜先心組患兒在測評適應能力及社會行為項目時表現出一定程度焦慮傾向，但患兒在小學階段是否會出現明顯的智力失調以及自閉癥、抑郁癥等影響患兒學習、生活的不良事件，尚需長期隨訪觀察。

由于本研究屬于術后隨訪研究，患兒術前的神經智力發育資料缺乏，因此在后續的研究中將進行術前評估，從而完善患者的智力發育曲線。另外由于研究者所在中心手術例數較多，神經智力測試目前還未納入住院病例常規檢測項目，因此納入病例只占同期手術的一小部分，所得到的結論還需要在大規?；純喝巳褐羞M行驗證。

總之, 隨著先天性心臟病患兒手術危險分級增加，患兒術后的發育商評分降低。先天性心臟病患兒接受手術時月齡、術前BUN值、術前Cr值及術中CPB時間與遠期神經智力發育具有相關性。對復雜先天性心臟病患兒進行嚴密監測及進行術后長期隨訪，以及圍術期危險因素的干預，可能有利于此類患兒神經智力的遠期發育。