血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA199、PIVKA—Ⅱ在原發性肝癌診斷中的應用價值

林玉梅　李新才　黃超林　戴慶福

【摘要】 目的：探討血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ在原發性肝癌（PHC）中的診斷價值。方法：選取PHC患者220例（PHC組）、良性肝病患者220例（良性肝病組）和健康體檢者220例（對照組），檢測比較三組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，分析各指標單項及聯合檢測對PHC的診斷效能。結果：PHC組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平及陽性率均顯著高于良性肝病組和對照組，且良性肝病組顯著高于對照組（P<0.05）。4項指標聯合檢測對PHC的診斷靈敏度、特異度、陽性和陰性預測值依次為91.82%、83.18%、73.19%、95.31%，聯合檢測的診斷靈敏度及陰性預測值較AFP、CEA、CA199單項檢查明顯提高（P<0.05）。結論：血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ聯合檢測對PHC診斷具有較高的臨床價值，可為PHC早期診斷和治療提供可靠依據。

【關鍵詞】 原發性肝癌； 腫瘤標志物； AFP； CEA； CA199； PIVKA-Ⅱ； 診斷

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.028 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）20-00-03

原發性肝癌（PHC）是世界范圍內常見消化系統惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均較高，我國因PHC致死人數占全球肝癌死亡人數的45%～50%[1]。早期準確診斷是PHC有效治療和良好預后的關鍵，血清腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原 （CEA）、糖類抗原199（CA199）是其篩查和診斷的常用指標，但診斷效能有限。新近研究發現，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）在消化系統病變中可呈現高表達，尤其是在PHC中陽性表達率較高，對PHC的早期篩查和診斷具有較高的特異性，但在國內應用較少[2]。本研究通過測定PHC患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，探討4項指標單獨和聯合應用在PHC診斷中的價值，旨在為PHC的早期篩查和診斷提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月-2017年4月筆者所在醫院收治的PHC患者220例為PHC組，良性肝病患者220例作為良性肝病組，同期健康體檢者220例作為對照組。納入標準：（1）PHC經體檢高度懷疑且經影像學檢查和/或活檢確診，符合文獻[3]《原發性肝癌診療規范（2017年版）》中相關標準；（2）良性肝病經影像學檢查（CT和/或MRI和/或B超）結合臨床表現確診；（3）年齡>18歲，性別不限；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙者；（2）近3個月內使用維生素K、華法林抗凝劑等藥物者；（3）合并其他臟器系統惡性腫瘤者。PHC組中，男124例，女96例，年齡40～72歲，平均（53.12±6.44）歲。良性肝病組中，男133例，女87例，年齡36～71歲，平均（50.14±4.43）歲。對照組中，男141例，女79例，年齡35～75歲，平均（51.95±6.19）歲。三組年齡、性別構成等比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究獲醫院倫理委員會審核批準，受試者均自愿并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有受試者均在入院當天晨取空腹狀態下肘靜脈血5 ml，室溫條件下靜置30 min，以3 000 r/min離心10 min，留取血清標本置于-80 ℃冰箱中保存待測，4 h內完成測定。采用日本富士G1200全自動化學發光免疫分析儀及原裝配套試劑盒測定血清PIVKA-Ⅱ，采用羅氏E601全自動電化學發光免疫分析儀及其配套試劑盒測定血清AFP、CEA、CA199，操作嚴格按試劑說明書執行。

1.3 評價指標

血清AFP>13.6 ng/ml，CEA>4.7 ng/ml，CA199>39 U/ml，PIVKA-Ⅱ>40 mAU/ml判定為陽性，聯合檢測中任意一項指標為陽性則判定為陽性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較經t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，比較經字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平比較

PHC組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平顯著高于良性肝病組和對照組，且良性肝病組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組單項及4項聯合檢測的陽性率比較

PHC組的AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ單項及4項聯合檢測的陽性率均顯著高于良性肝病和對照組，且良性肝病組顯著高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 單項及4項聯合檢測的診斷效能

4項聯合檢測的診斷靈敏度、陰性預測值均明顯高于AFP、CEA、CA199單項檢查（P<0.05），但特異度和陽性預測值略有降低，見表3。

3 討論

PHC居全球惡性腫瘤致死的第二位，5年生存率僅為5%，嚴重威脅患者的生命安全[4]。PHC早期多缺乏典型臨床癥狀，大部分患者在就診時已處于中晚期，貽誤最佳治療時機。臨床癥狀、影像學檢查及病理學檢測等對PHC的早期診斷具有較大的局限性，因此，血清腫瘤學標志物檢測仍是當前篩查和診斷PHC的重要手段。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞或腫瘤細胞宿主應答所生成的物質，對腫瘤高危人群的篩查及早期輔助診斷具有重要價值。AFP是當前唯一被推薦為肝癌篩查和診斷的血清標志物，主要在胎兒肝臟中合成，隨著胎兒發育成熟其分泌逐漸減少，成人血清AFP<13.6 ng/ml，而在肝臟癌變情況下AFP合成增多而表現為血清水平升高，且隨著病情進展其血清水平呈升高趨勢[5]。但臨床研究發現，仍有20%～30%的PHC患者血清AFP呈陰性表達，且在部分良性肝病患者中也呈現高于臨界水平表達，故血清AFP陰性仍不能排除PHC[6]。CEA和CA199也是既往諸多研究證實與PHC密切相關的廣譜腫瘤標志物，在消化系統惡性腫瘤患者血清中具有明顯高表達。其中，CEA屬于酸性糖蛋白，正常生理狀態下經胃腸道代謝，發生腫瘤時可進入淋巴和血液循環而導致血清CEA水平升高[7]。CA199屬于黏液性糖蛋白，在消化系統惡性腫瘤患者血清中具有明顯高表達，PHC患者中陽性表達率可達40%～70%，且受肝功能的影響較小[8]。PIVKA-Ⅱ是一種新型肝癌篩查血清標志物，其在肝癌患者中的產生機制尚不明確，多認為與肝維生素K代謝異常、凝血酶前體生成過多及γ-羧基凝血酶原轉錄后異常表達有關。文獻[9]報道顯示，PHC患者中PIVKA-Ⅱ陽性率高達84.3%，診斷效能甚至超越AFP。

本研究結果顯示，PHC組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平均顯著高于良性肝病組和對照組（P<0.05），且上述指標的陽性表達率亦較良性肝病組和對照組明顯升高，尤其是AFP和PIVKA-Ⅱ在PHC組的陽性率高達77.73%、86.82%，遠遠超過良性肝病組的23.64%、2.27%，和對照組的0.91%、0.45%，與既往文獻[10-11]報道基本一致，證實上述指標對PHC的早期篩查診斷具有重要價值。大部分學者認為，單獨檢查任意一種指標對PHC的診斷尤其是早期PHC的診斷效能較低。本研究中4項指標聯合檢測采用串聯方式診斷發現，雖特異性有所下降，但敏感性和陰性預測值均顯著升高，分別達91.82%、95.31%，與類似文獻[12]報道觀點一致，說明4項聯合檢查對PHC的診斷準確性與可靠性優于單項檢測，可用于PHC的早期篩查和診斷。

綜上所述，PHC患者存在明顯的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ高表達，聯合檢測串聯方式能夠提高PHC診斷的敏感性及陰性預測值，為臨床早期篩查和診斷、治療提供參考。

參考文獻

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（收稿日期：2018-06-11）