ATG聯(lián)合環(huán)孢素A治療重型再生障礙性貧血近期療效分析

徐方

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院省立醫(yī)院西區(qū)（安徽省腫瘤醫(yī)院），安徽合肥 230000

再生障礙性貧血是一種獲得性的骨髓造血功能衰竭 性疾病，可簡(jiǎn)稱(chēng)為再障，是一種患者T淋巴細(xì)胞功能發(fā)生異常而導(dǎo)致骨髓造血組織成為靶器官的免疫性疾病。在再生障礙性貧血患者的臨床治療中常采取的治療方式為骨髓移植以及免疫抑制[1]。再生障礙性貧血可以分為重型再生障礙性貧血和非重型再生障礙性貧血，其中重型再生障礙性貧血患者死亡的幾率較高[2]。目前在重型再生障礙性貧血患者的臨床治療中常采取的治療方式為造血干細(xì)胞移植和免疫抑制兩種，其中首選的治療方式為異基因造血干細(xì)胞移植，但是由于造血干細(xì)胞移植具有配型困難以及價(jià)格高昂的缺點(diǎn)，因此在臨床上較多采取的治療方式為免疫抑制[3]。聯(lián)合免疫抑制是應(yīng)用于無(wú)條件行造血干細(xì)胞移植患者的主要治療方式，且在臨床治療中給予患者抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A的藥物治療取得的治療效果較好，且應(yīng)用率也較高[4]。該次研究探討該院2012年4月—2017年6月收治的50例重型再生障礙性貧血接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療后的近期效果，研究具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對(duì)象選取在該院接受治療的重型再生障礙性貧血患者50例，患者經(jīng)過(guò)常規(guī)骨髓穿刺活檢以及骨髓涂片檢查已經(jīng)被確診為患有重型再生障礙性貧血。其中包括31例男性患者以及19例女性患者，年齡為1～14歲，平均年齡為（6.6±3.9）歲。病程為1～12個(gè)月，平均病程為（5.36±0.86）個(gè)月。其中患有重型再生障礙性貧血I型、II型或者依賴(lài)成分輸血的患者分別為26例、12例以及12例。該次研究對(duì)象排除存在骨髓增生異常綜合征以及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等病癥的患者，且均已簽署相關(guān)知情同意書(shū)。該次研究在已獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2 研究方法

所有患者均接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10830001）（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960121；）的治療，將兔源ATG（復(fù)寧）（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10870083；）2.5～3.75 mg以及豬源ALG （中國(guó)產(chǎn)）（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960123；）20～30 mg通過(guò)中央靜脈置管給予患者12～18 h/d的靜脈滴注治療，患者接受連續(xù)5 d的治療。在患者接受ATG治療之前應(yīng)該給予患者皮試檢驗(yàn)，將一支ATG/ALG十分之一的量加在100 mL的生理鹽水中給予患者1 h的靜脈滴注治療，觀察患者是否有過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。如果結(jié)果顯示為陽(yáng)性，則需要立即停藥并且給予患者抗過(guò)敏治療；如果結(jié)果顯示陰性則給予患者ATG治療。患者的床旁應(yīng)該備用腎上腺素以及氣管切開(kāi)包。在患者接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A治療的期間應(yīng)該保持患者的血小板水平處于10×109/L的水平之上，但是需注意抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和血小板不能同時(shí)灌注。在患者第一次接受胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A的治療時(shí)，如果治療效果不明顯或者病情復(fù)發(fā)可以給予患者第二次治療，兩次治療時(shí)間需要間隔6個(gè)月。在給予患者第二次治療時(shí)需要選用另一種屬來(lái)源的ATG/ALG，從而減小患者出現(xiàn)血清病和過(guò)敏反應(yīng)的可能性。給予患者濃度為3 mg/kg環(huán)孢素A的靜脈滴注治療，滴注時(shí)間為24 h，根據(jù)藥物的濃度對(duì)環(huán)孢素A的用量加以調(diào)整，如果患者的胃腸道功能有所好轉(zhuǎn)，則將環(huán)孢素A的服用方式改為口服，劑量改為靜脈量的2倍。抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和環(huán)孢素A可以同時(shí)使用，也可以在患者停止服用腎上腺皮質(zhì)激素后，即在抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）蛋白使用4周后開(kāi)始使用。在治療期間需要將環(huán)孢素A的濃度保持在固定的水平，對(duì)于成人來(lái)說(shuō)為150～150 μg/L，對(duì)于老年和兒童來(lái)說(shuō)為100～150 μg/L，其中環(huán)孢素A的峰濃度保持在200 μg/L上患者的治療效果最好，且維持時(shí)間需要保持在6個(gè)月以上。在治療效果穩(wěn)定之后還需要連續(xù)給予患者至少12個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)患者的治療效果，白細(xì)胞和血小板的恢復(fù)時(shí)間，治療后1年復(fù)發(fā)率加以對(duì)比分析。檢測(cè)患者在治療前后的免疫細(xì)胞水平和紅細(xì)胞水平。對(duì)患者的臨床總有效率加以對(duì)比，完全緩解：患者的出血以及貧血的癥狀消失，隨訪一年沒(méi)有復(fù)發(fā)的情況發(fā)生。部分緩解：貧血和出血的癥狀得到了顯著改善，并且不依賴(lài)輸血治療，在進(jìn)行隨訪后患者的病情會(huì)穩(wěn)定3個(gè)月。無(wú)效：在治療后，患者的出血和貧血癥狀得到了顯著改善。臨床總有效率為完全緩解和部分緩解二者之和。對(duì)患者的不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)狀況加以對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，其中臨床總有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，治療前后的檢測(cè)指標(biāo)以及治療前后的外周中T淋巴細(xì)胞亞群水平采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)率生對(duì)比

在治療后，患者完全緩解的例數(shù)為7例、部分緩解的例數(shù)為24例、無(wú)效的例數(shù)為19例，臨床總有效率為62.0%。患者的白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間為15～48 d，中位恢復(fù)時(shí)間為30 d。血小板恢復(fù)時(shí)間為2～8個(gè)月，中位恢復(fù)時(shí)間為98 d。隨訪1年后有8例患者的病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.0%。發(fā)生不良反應(yīng)的患者包括10例血清病、8例關(guān)節(jié)疼痛、13例發(fā)熱、10例皮疹以及7例腎臟損害。

2.2 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)比

在治療后重型再生障礙性貧血患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白均顯著優(yōu)于治療前，數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表1。

表1 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)比（±s）

表1 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)比（±s）

時(shí)間 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）血紅蛋白（g/L）血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前（n=50）治療后（n=50）t值P值2.31±0.23 5.34±0.42 10.68<0.05 70.53±9.43 112.28±10.31 7.48<0.05 32.19±10.41 127.45±11.27 9.61<0.05

2.3 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的外周血中T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比

表2 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的外周血中T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比（±s)

表2 重型再生障礙性貧血患者在治療前后的外周血中T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比（±s)

時(shí)間 CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前治療后t值P值32.16±6.51 37.38±7.26 3.69<0.05 31.31±7.10 28.15±6.96 2.85<0.05 1.07±0.58 1.36±0.63 6.24<0.05

3 討論

再生障礙性貧血是由多種病因?qū)е碌墓撬柙煅δ苷系K疾病，主要臨床表現(xiàn)為貧血以及出血，該病發(fā)作時(shí)比較急促，且貧血的程度會(huì)呈現(xiàn)進(jìn)行性的加重，患者伴隨有出血傾向以及嚴(yán)重感染的幾率較高[5]。在發(fā)病初期，患者的貧血癥狀不明顯，但是隨著病情的不斷發(fā)展，患者幾乎均有出血傾向，其可以導(dǎo)致患者患有敗血癥或者出現(xiàn)內(nèi)臟出血，需要給予患者及時(shí)有效的治療，否則患者會(huì)在6～12個(gè)月內(nèi)死亡[6]。貧血性障礙患者的臨床治療中主要將接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A的治療作為免疫抑制手段，尤其是重型障礙性貧血患者，其也用于干細(xì)胞移植前的預(yù)處理[7]。抗胸腺細(xì)胞球蛋白是一種血清抗體，其是人體胸腺導(dǎo)管等處的淋巴細(xì)胞免疫豬、兔以及馬等動(dòng)物后制得的一種免疫抑制劑。環(huán)孢素A是一種含有11個(gè)氨基酸的非細(xì)胞毒免疫抑制劑，其可以從真菌中獲得，具有親脂性[8]。

有研究表明，患者在接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療時(shí)的治療效果和接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療時(shí)相比要更加顯著，患者的初次治療反應(yīng)率也得到有效提高，且患者在治療前3個(gè)月內(nèi)的外周血數(shù)值會(huì)顯著提高，因此抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A在重型障礙性貧血患者的臨床治療中常作為基礎(chǔ)用藥[9]。抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A使用可以發(fā)揮兩者之間的協(xié)同作用，同時(shí)使患者的服藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。

在該次研究中，在治療后，患者完全緩解的例數(shù)為7、部分緩解的例數(shù)為24例、無(wú)效的例數(shù)為19例，臨床總有效率為62.0%。患者的白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間為15～48 d，中位恢復(fù)時(shí)間為30 d。血小板恢復(fù)時(shí)間為2～8個(gè)月，中位恢復(fù)時(shí)間為98 d。隨訪1年后有8例患者的病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.0%。患者的主要不良反應(yīng)包括血清病、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、皮疹以及腎臟損害等。在治療后重型再生障礙性貧血患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05）。 在治療后，患者的 CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均顯著高于治療前，但是患者的CD8+顯著低于（P<0.05）治療前。有學(xué)者[10]關(guān)于抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療重型再生障礙性貧血的研究中，患者的臨床總有效率為75.0%，且治療后的外周血中T淋巴細(xì)胞亞群水平和各項(xiàng)身體指標(biāo)均得到了顯著的改善，和該次研究結(jié)果相符。

綜上所述，ATG聯(lián)合環(huán)孢素A治療重型再生障礙性貧血的臨床療效較為顯著，且安全性更高，患者的血液和免疫功能也得到了較為顯著的改善，值得臨床推廣。