不同服藥方式對(duì)糖尿病伴夜間高血壓患者降壓效果評(píng)價(jià)

段文文 鄒 華 晏 華

一直以來學(xué)界都認(rèn)為夜間血壓對(duì)心血管事件(cardiovascular events, CV)的預(yù)測價(jià)值高于日間血壓，最新的Meta分析[1]也發(fā)現(xiàn)患者和健康人群中夜間血壓波動(dòng)與CV的相關(guān)性更高，因此控制夜間血壓的用藥方案逐漸成為研究熱點(diǎn)。睡前服用降壓藥對(duì)夜間血壓有更好的控制效果，當(dāng)服藥數(shù)量>1種時(shí)降低CV風(fēng)險(xiǎn)的效果更佳[2]，美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦服藥數(shù)量>1種時(shí)采用夜間睡前服用方案[3]，但不同研究結(jié)果的一致性較差，因此睡前服藥方案尚未得到臨床普遍認(rèn)可。糖尿病同樣是CV的高危因素，糖尿病患者夜間血壓的預(yù)測價(jià)值同樣得到大量研究證實(shí)，而且由于自助神經(jīng)功能紊亂，夜間高血壓發(fā)生率通常高于非糖尿病患者[4]，但目前糖尿病患者夜間服藥的療效報(bào)道較少，因此確切的降壓療效有待進(jìn)一步明確。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)服藥方式對(duì)2型糖尿病伴夜間高血壓患者全天血壓的影響，本研究納入部分患者進(jìn)行交叉對(duì)照，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料 選擇2015年9月至2017年2月, 在我院就診的糖尿病患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～65歲，性別不限；臨床確診2型糖尿病，正在服用≥1種降壓藥物；服藥頻率為每天一次，所有的降壓藥物均為晨起頓服；夜間收縮壓≥120mmHg(1mmHg=0.0 133kPa)，同時(shí)日間收縮壓符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①服用1種降壓藥者≤130mmHg、②服用兩種降壓藥者131～135mmHg、③服用3種降壓藥者136～140mmHg、④服用4種降壓藥者141～150mmHg；了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②既往腦卒中、心肌梗死、外周血管疾病；③合并肝、腎、呼吸、血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病和嚴(yán)重心律失常、低鈉血癥者；④妊娠或哺乳期婦女。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者48例，具體的人口學(xué)及病情資料見表1。

2.治療方法 本研究為隨機(jī)、開放、交叉設(shè)計(jì)，患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組各24例，A組晨起服用降壓藥，B組睡前服用，治療8周后轉(zhuǎn)換至另外一組繼續(xù)服藥8周。如患者漏服藥物超過10%視為低依從性病例，數(shù)據(jù)不納入分析。

3. 檢測指標(biāo) 所有患者進(jìn)行詳細(xì)體格檢查，同時(shí)接受院內(nèi)血壓、動(dòng)態(tài)血壓、血和尿液檢測，①血壓檢測：根據(jù)患者上肢臂圍調(diào)整測量袖帶，院內(nèi)血壓測量3次取平均值，如果兩側(cè)上肢血壓差異超過20mmHg取較高側(cè)進(jìn)行院內(nèi)動(dòng)態(tài)血壓測量(否則取非優(yōu)勢(shì)側(cè)上肢)，動(dòng)態(tài)血壓設(shè)定為每20min測量一次，要求患者每晚22～23點(diǎn)入睡，6～7點(diǎn)起床，日間保持平時(shí)工作和飲食量，嚴(yán)禁暴飲暴食和飲酒；夜間是指23點(diǎn)至次日早上7點(diǎn)，晨起血壓峰值計(jì)算方法為覺醒后2h血壓-覺醒前2h血壓，夜間血壓峰值方法為覺醒后2h血壓-夜間最低血壓；②血尿檢測：測量血肌酐、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原，收集尿樣測量尿白蛋白、肌酐、鈉、鉀和滲透壓。

表1 48例患者人口學(xué)及病情資料

注：★指患者就診后單次血壓測量值

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。組間比較采用MannWhithey U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般資料 所有患者均順利完成治療，無一例出現(xiàn)心肌梗死、腦卒中、嚴(yán)重心律失常、心源性休克等不良反應(yīng)，無一例為低依從性患者，患者均按隨機(jī)分配要求服藥，所有數(shù)據(jù)均納入分析。

2.血壓參數(shù)比較 睡前服藥時(shí)夜間收縮壓、24h收縮壓、夜間舒張壓、24h舒張壓、夜間脈壓差、24h脈壓差、夜間平均動(dòng)脈壓、24h平均動(dòng)脈壓和院內(nèi)脈壓差均低于晨起服藥組間比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余時(shí)點(diǎn)血壓、晨起血壓峰值和夜間血壓峰值組間比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 不同時(shí)點(diǎn)血壓參數(shù)比較

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 睡前服藥時(shí)CRP、肌酐和尿滲透壓低于晨起服藥組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而纖維蛋白原、腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、尿鈉、尿鉀、尿蛋白/肌酐比值組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

討 論

本研究結(jié)果表明睡前服用降壓藥物不僅能降低2型糖尿病合并高血壓患者夜間血壓，同時(shí)能降低24h血壓，既往的研究也證明睡前給藥可以降低夜間血壓，但對(duì)24h血壓的影響未有證實(shí)。Costa等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)40例2型糖尿病合并新診斷高血壓病例的交叉對(duì)照研究，患者晨起或睡前口服40mg奧美沙坦8周，再交叉至另一組再治療8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡前服用明顯降低夜間血壓，但日間血壓無降低，同時(shí)24h血壓無明顯變化。Kadoya等[6]在448例高血壓合并糖尿病患者比較1種以上降壓藥在早晨和睡前服用的降壓效果，結(jié)果睡前服用1種以上降壓藥能明顯降低夜間血壓，同時(shí)不影響日間和48h血壓。因此目前對(duì)于睡前服用降壓藥的療效基本認(rèn)可，本研究結(jié)論再次表明睡前服用能有效降低24h血壓。本研究將所有藥物(平均3種)都轉(zhuǎn)移到睡前服用，而對(duì)比同類研究發(fā)現(xiàn)Costa僅提供1種口服降壓藥，Ojji等[7]口服1、2、3種藥物的比例分別為56.5%、25.0%、18.5%(平均2.4種，即仍有較大比例為晨起服藥)，因此筆者推測本研究對(duì)24h血壓有效的原因是更大量的降壓藥轉(zhuǎn)移到夜間服用。對(duì)于晨起血壓峰值重要性的討論一直未有定論，大量的研究發(fā)現(xiàn)更大的血壓峰值與心血管事件(尤其是腦卒中)相關(guān)[8]，但Hoshide等[9]最新的研究則認(rèn)為較低晨起血壓峰值是心血管事件的危險(xiǎn)因素，本研究中未發(fā)現(xiàn)不同給藥方案中晨起血壓峰值存在差異，睡前服藥組覺醒前收縮壓低于晨起服藥組，也引起了覺醒后血壓更低，血壓峰值無明顯變化，因此睡前服用降低晨起血壓峰值的結(jié)論在本研究無法確立。

表3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CRP和纖維蛋白原也是已知的心血管事件危險(xiǎn)因素，兩種標(biāo)志物均與非杓型高血壓相關(guān)，同時(shí)夜間高血壓患者CRP水平會(huì)出現(xiàn)上升[10]。睡前服用纈沙坦能明顯降低纖維蛋白原，但尚未有研究評(píng)價(jià)睡前降壓藥物對(duì)CRP的影響，本研究表明睡前降壓能明顯降低CRP，而纖維蛋白原則無明顯差異，具體原因尚不明確，可能與睡前服藥能降低輕度炎癥反應(yīng)的現(xiàn)象有關(guān)[11]。微量白蛋白尿同樣是心血管事件有力的預(yù)測因素[12]，而ACEI、ARB等降壓藥可以降低尿白蛋白的分泌，2型糖尿病患者中夜間血壓和尿蛋白排泄量呈正相關(guān)，而既往研究也表明睡前降壓能降低尿蛋白[5]。盡管睡前服用組夜間和24h血壓均明顯下降，但本研究中尿蛋白/肌酐比值卻無下降，筆者認(rèn)為與尿蛋白患者比例較少有關(guān)，同時(shí)8周的療程可能不足以評(píng)價(jià)尿蛋白的變化。

降壓藥早晚給藥的治療機(jī)制目前尚不清楚，但藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的變化可能是關(guān)鍵，筆者發(fā)現(xiàn)夜間降壓組尿鈉和尿肌酐明顯增加，而尿滲透壓下降，進(jìn)一步降低心臟后負(fù)荷，同時(shí)夜間和晨起血壓上升可能與腎素的增加有關(guān)，而睡前服用利尿劑和ACEI能有效逆轉(zhuǎn)腎素的生理作用，降壓效果更明顯。由于J型曲線的發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血壓的目標(biāo)值爭議較大[13]，美國糖尿病協(xié)會(huì)建議的降壓目標(biāo)為140/85mmHg，而非130/80mmHg，但也有學(xué)者認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)缺乏合理性[14]，主要原因包括：①上述血壓目標(biāo)值是指院內(nèi)血壓，糖尿病患者院外日常血壓標(biāo)準(zhǔn)尚未建立；②夜間高血壓(收縮壓>120mmHg)比較保守，有研究[15]發(fā)現(xiàn)夜間收縮壓<120mmHg時(shí)10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與<140mmHg相關(guān)，而<110mmHg則與<130mmHg一致，而<103mmHg的患者無心血管事件報(bào)告，因此收縮壓<115mmHg甚至更低的目標(biāo)值更為理。本研究中有2例睡前服用患者達(dá)到夜間收縮壓<100mmHg，但確切的臨床意義有待進(jìn)一步明確。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法評(píng)價(jià)不同給藥方案對(duì)血壓的影響，進(jìn)一步夯實(shí)了睡前降壓藥的治療優(yōu)勢(shì)，但不足之處同樣很明顯，①單中心研究，樣本量偏少，同時(shí)由于技術(shù)設(shè)備受限無法采用安慰劑對(duì)照，偏倚在所難免；②晨起、夜間血壓差值對(duì)心血管事件的預(yù)測價(jià)值更大，但本研究樣本量的計(jì)算采用收縮壓的差值作為依據(jù)，對(duì)血壓差值的檢測效能可能不足，因此不能對(duì)血壓差值給出肯定的結(jié)論。

綜上所述，糖尿病合并高血壓患者睡前服用降壓藥時(shí)夜間血壓、24h血壓和CRP低于晨起服藥，雖然晨起血壓峰值和纖維蛋白原均無變化，但睡前服藥可能有更高的臨床價(jià)值。