血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在射血分數降低心力衰竭患者急性期治療的應用初探

康鐵朵 劉文嫻

心力衰竭(heart failure, HF)，是指心臟的收縮功能和(或)舒張功能發生阻礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，由于心臟不能泵出足夠的血液供應全身，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，因此引發呼吸困難、疲勞等引起的心臟循環障礙。射血分數降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fractions，HF-REF)定義為LVEF≤40%的HF患者。該類患者心臟泵功能差，嚴重影響生活質量。

據流行病數據統計，在我國心血管疾病已經呈現明顯的上升趨勢，其中心力衰歇發病率最高，年病死率高達30%～40%。大約有3 800萬人都患有HF。HF流行病學研究也顯示，35歲以上成人HF患病率約為0.9%，其中女性高于男性，且隨著年齡增加，HF患病率也明顯增加。傳統HF治療單純抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS) 治療方案效果仍有改善空間。本文旨在探討ARNI在其RAAS抑制基礎上提高利鈉肽、緩激肽和P物質的生物活性,治療中國人群HF-REF患者的效果。

資料與方法

1.研究對象 回顧性收錄2017年1月至2017年12月,于我院心內科住院的年齡>18歲的HFrEF且使用ARNI的患者45例，匹配年齡(±3)，性別，射血分數(±5%)后單純使用血管緊張素Ⅱ受體抑制劑藥物(angiotensin II receptor inhibitor, ARB)治療的HF患者90例。全部病例符合2016年我國衛生計生委制定的關于HF-REF的診斷標準[1]。除外肝腎功能不全，惡性腫瘤疾病，入院時使用器械輔助穩定循環的心源性休克患者。急性腎損傷根據2012年KDIGO指南中定義為符合以下情況之一：①48h內Scr升高超過26.5μmol/L;② Scr升高超過基線1.5倍；③尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，且持續6h以上。

2.資料收集 收集患者的臨床資料，包括：入院時基線血壓及心率，實驗室檢查，超聲心動圖(UCG)結果，藥物治療，并發癥情況，住院天數及住院臨床結局。

3.單純指南指導用藥ARB組和指南指導用藥+ARNI組，比較兩組患者之間的差異。

4.統計學方法 采用SPSS19.0.0 統計軟件進行統計分析。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布者以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者以中位數(四分位數)表示，采用秩和檢驗。計數資料采用頻數及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法。以P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般情況和臨床表現 兩組患者在基線資料上差異統計學意義(表1)，ARNI組中NYHA分級II-III級的比例是46.7%，而在ARB組比例是38.9%，差異無統計學意義。

表1 患者的一般情況

2.入院后實驗室檢查和輔助檢查結果 就兩組人群入院后實驗室指標上比較，使用ARNI組或ARB組前，WBC計數，肝功能及心功能及心肌損傷標志物,差異無統計學意義。肌酐在ARB組有低于ARNI組趨勢，但差異無統計學意義[(87.56±31.20)vs.(94.57±29.97)mmol/L,P=0.064]，這有可能是臨床工作中傾向于使用ARNI在腎功能相對良好的患者上造成的(表2)。

3.并發癥及轉歸情況 在兩組人群住院期間并發癥及轉歸情況發現，ARNI組較ARB組在住院期間急性腎損傷發病率高(11%vs. 6.7%，P<0.001)。但在轉歸情況如心源性休克，住院期間死亡、住院天數上,差異無統計學意義(表3)。

表2 入院后實驗室檢查和輔助檢查

表3 兩組患者出現并發癥及轉歸情況比較

討 論

研究證實，腦啡肽酶能夠降解腎上腺髓質素、利鈉肽、緩激肽等一些內源性血管活性肽，而血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑中(ARNI)的腦啡肽酶抑制劑能夠增加活性肽血液濃度，對抗神經激素的過度激活效應[1-4]。由于，腦啡肽酶(Neprilysin, NEP)在人體中可分解利鈉肽，使利鈉肽減弱，維持血壓穩定的作用。利用阻斷NEP來增強利鈉肽系統在人體內的活性作用，達到改善心力衰竭的效果。但是在臨床試驗中NEP抑制劑使嚴重的血管性水腫的患病率有所增加，所以臨床使用受限[5]。

血管緊張素受體拮抗劑-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)是針對心力衰竭疾病治療的新嘗試，臨床試驗(PARADIGM-HF)采取8 442例射血分數降低的心力衰竭患者實驗[5]，根據心力衰竭患者的不同程度，給予受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑在內的標準治療，分別隨機給予LC2696或經典的血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利用藥。結果顯示，給予LC2696研究組較依那普利治療組心血管死亡和心力衰竭住院率降低了20%，總死亡率降低了16%。且沒有不良反應的上升[7-11]。

我臨床單中心長期就心力衰竭疾病進行研究[12-15]，但本研究提示，盡管在長期隨訪的臨床研究中并沒有發現不良反應的上升，但在初次用藥時有腎功能惡化的風險，其中可能的原因是HF-REF患者腎血管本身存在粥樣硬化，初次使用ARNI是對腎臟灌注血流影響更重，需要在用藥初期謹慎觀察腎功能。

本研究的不足之處在于，單中心小樣本量回顧性研究，雖然嘗試就入組人群進行年齡、性別的匹配來減少偏倚，但基于研究類型的偏倚不可避免。同時，本研究沒有長期隨訪數據，無法回答長期安全性和有效性問題。需要展開前瞻多中心隨機臨床試驗解答我們觀察到現象。