復雜冠狀動脈病變的非ST抬高型急性冠狀動脈綜合征患者依諾肝素聯合替格瑞洛在經皮冠狀動脈介入術后應用的安全和有效性研究

趙燁婧 彭紅玉 秦宇君 曹芳英 王 平 柳景華

經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治療目前已成為急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的重要治療手段，其改善患者預后的效果已得到充分肯定[1]。為進一步降低患者的血栓或缺血風險，ACS患者在PCI圍術期中應接受強化抗栓治療，包括雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)和依諾肝素皮下抗凝治療[2]。近幾年來，新型P2Y12受體拮抗劑(替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等)的出現，為DAPT方案提供了更多的選擇。大型隨機對照、多中心的PLATO研究顯示，以替格瑞洛為基礎的DAPT優于傳統的以氯吡格雷為基礎的DAPT方案，可進一步降低ACS患者的缺血風險。因此，在臨床中替格瑞洛更多地應用于缺血高危或復雜冠狀動脈病變的ACS患者[3]。然而，這些復雜的ACS患者常常會在PCI圍術期接受依諾肝素抗凝治療。但以替格瑞洛為基礎的DAPT聯合依諾肝素的三聯抗栓治療方案是否會進一步增加ACS患者的出血風險，目前尚無臨床證據及指南建議。因此，本研究旨在評價PCI術后聯合應用依諾肝素與替格瑞洛對復雜冠狀動脈病變的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non ST elevation-acute coronary syndrome, NSTE-ACS)患者臨床事件的影響，為進一步完善指南及指導臨床用藥提供理論支持。

資料與方法

1.研究設計 本研究是一項隨機對照、前瞻性臨床試驗。研究方案通過倫理委員會審核且所有入選患者或其親屬均已簽署知情同意書。

2.研究對象 入選了從2015年1月至2016年10月，在首都醫科大學附屬北京安貞醫院，行PCI治療的復雜冠狀動脈病變的NSTE-ACS患者440例，所有入選患者試驗過程中均口服阿司匹林和替格瑞洛治療。通過不透明的隨機信封法將入選患者隨機分為非依諾肝素抗凝組、依諾肝素抗凝組。研究入選流程圖如圖1所示。

圖1 研究設計流程圖

(1)納入標準：①年齡18～80歲的患者；②符合NSTE-ACS的診斷標準：根據心肌損傷生物標志物測定結果分為非ST段抬高型心肌梗死和不穩定性心絞痛；③冠狀動脈造影證實為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病且病變部位符合美國心臟病學院和美國心臟協會(American college of cardiology/American heart association, ACC/AHA)病變分型中B2型或C型標準，并行PCI治療成功者； ④擇期手術者；⑤自愿參加臨床試驗而且能夠接受規定的訪視、治療、實驗室檢查，并簽署知情同意書。

(2)排除標準：①急性ST段抬高型心肌梗死、需要早期介入治療的NSTE-ACS、穩定型心絞痛者；②存在相關研究藥物禁忌證：包括對阿司匹林、替格瑞洛、肝素及依諾肝素過敏者；合并腦出血、慢性阻塞性肺病等替格瑞洛禁忌證；凝血功能障礙；嚴重肝腎功能不全者(轉氨酶大于正常值上限3倍，肌酐清除率<30 mL·min-1·1.73m-2)；③不能持續1年阿司匹林和替格瑞洛雙聯抗血小板治療；④術前抗血小板治療已經使用氯吡格雷；⑤正在口服其他抗凝藥物，如華法林等；⑥嚴重左心室功能不全(左心室射血分數<30%或心源性休克)。

3.抗栓方案 所有入選患者均接受阿司匹林100mg/d，替格瑞洛90mg 每日2次。為了避免低分子肝素與普通肝素交叉使用，所有患者在PCI術中均采用依諾肝素抗凝治療。術后所有患者根據隨機信封結果決定是否接受皮下抗凝治療。根據隨機信封分組后，非依諾肝素抗凝治療組患者術后不使用依諾肝素治療；半量依諾肝素抗凝治療組患者術后予依諾肝素0.5mg/kg皮下注射，每12h/次連續應用直至出院；全量依諾肝素抗凝治療組患者術后予依諾肝素1mg/kg皮下注射，每12h/次連續應用直至出院。

4. PCI過程 所有患者均由兩名介入經驗豐富的醫師嚴格按規程進行手術操作，常規經橈動脈或股動脈行冠狀動脈造影檢查，由兩位醫師對造影結果共同進行判定，明確病變血管同時參照ACC/AHA病變分型標準對靶病變分型[4]。

5.資料采集及觀察終點 所有資料均為前瞻性錄入病例報告表。隨訪方式包括專人電話隨訪、患者定期來院復查，由專人判斷并記錄終點事件(已對研究記錄人員及隨訪人員實施盲法)。①主要終點為安全性終點，包括觀察患者住院期間內出血事件及出院后12個月內的出血事件；②次要終點為有效性終點，包括圍術期心肌損傷、院內主要不良心腦血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE)及隨訪1個月、3個月、12個月的MACCE事件的發生情況。

6.各種事件定義標準 (1)復雜冠狀動脈定義：1998年ACC/AHA專家組將冠狀動脈病變根據復雜程度分為A、B1、B2、C型，其中B2和C型屬于復雜冠狀動脈病變。本研究中所入選患者均為B2或C型冠狀動脈病變患者。

(2)出血定義：應用TIMI出血分級標準對出血事件的嚴重程度進行分級，分為主要出血和小出血。

(3)圍術期心肌損傷定義：PCI相關心肌損傷：基線心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)水平正常的患者，在接受PCI治療后48h內cTnI水平升高至超過參考值上限第99百分位的5倍；或者基線水平升高的患者，cTnI水平上升超過20%，且保持穩定或逐漸下降[5]。

(4)MACCE定義：MACCE事件包括心源性死亡、支架內血栓[6]、心血管病再入院、非致死性心肌梗死[7]、非致死性腦卒中[8]非計劃性再次血運重建。

7.統計學分析 應用SPSS 23.0統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組間的比較采用t檢驗；計數資料用頻數(率)表示，兩組間的比較采用χ2檢驗；非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示。應用多因素Logistic回歸分析模型探究住院期間出血事件的獨立預測危險因素；建立Kaplan-Meier曲線比較兩組之間12個月內MACCE事件的累計風險。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.基線資料比較 非依諾肝素抗凝組與依諾肝素抗凝組分別納入分析了203例與208例復雜冠狀動脈病變的NSTE-ACS患者，兩組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義，見表1。

2.安全性終點 (1)出血事件的比較：住院期間總出血事件的發生率在非抗凝組與抗凝組之間差異有統計學意義(12.8%vs. 23.1%，P=0.007, 圖2A)，進一步探究發現抗凝組住院期間TIMI小出血事件的發生率較非抗凝組明顯增高且差異有統計學意義(12.3%vs. 21.2%，P=0.018, 圖2A)，而抗凝組的TIMI主要出血事件的發生率較非抗凝組也稍有增高但無統計學意義(0.5%vs. 1.9%，P=0.372, 圖2A)。

表1 非抗凝組與抗凝組兩組患者基線資料的比較

注：NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死； CABG：冠狀動脈旁路移植術；ACEI/ARB：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

隨訪所有入選患者院外12個月內的出血情況，見圖2B，兩組患者在總出血、TIMI主要出血、TIMI小出血發生率上差異均無統計學意義。

圖2 出血事件比較 A：兩組住院期間出血事件比較；B：兩組院外12個月內出血事件比較

(2)住院期間出血危險因素的回歸分析：應用多因素Logistic回歸分析方法探究住院期間出血事件的獨立危險預測因素，結果表明,當校正高血壓、多支病變、慢性心力衰竭病史等因素后，術后依諾肝素的應用仍為住院期間發生出血事件的預測危險因素(OR=2.171, 95%CI：1.270～3.709,P=0.005)，見表2。

表2 住院期間出血相關危險因素的多因素Logistic回歸分析

3.有效性終點 (1)MACCE事件的比較：入選的440例患者中，對411例患者完成了住院期間、術后1月、3月、12個月MACCE事件的隨訪，結果見表3。②非抗凝組與抗凝組患者之間術后PCI相關心肌損傷的發生率差異無統計學意義(P=1.000)；②術后1個月、3個月、12個月兩組之間在心血管病再入院、再次血運重建、心肌梗死、腦卒中的發生率上差異均無統計學意義(P>0.05)；③在復合終點再次血運重建/心梗/腦梗發生率的比較上，抗凝組較非抗凝組在術后3個月、12個月都有所降低，但差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者MACCE事件的比較[n(%)]

(2)兩組累積風險的比較：Kaplan-Meier曲線顯示，非抗凝組與抗凝組之間累積風險的比較，差異無統計學意義(P=0.668,圖3)。

圖3 兩組累積風險的Kaplan-Meier曲線圖

討 論

ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛和急性心肌梗死[9]。為了降低患者急性缺血事件的發生，ACS患者應積極接受強化抗栓治療(包括DAPT和低分子肝素抗凝)和早期血運重建治療[10]。近年來，更加強效的新型P2Y12受體拮抗劑的出現，為DAPT方案提供了新選擇，包括替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等。這就使得臨床中聯合應用新型P2Y12受體拮抗劑+依諾肝素的患者比例增加。在PLATO研究中，以替格瑞洛為基礎的DAPT聯合低分子肝素抗凝治療的比例高達50%[11-12]。但這種聯合抗栓治療在理論上存在出血風險增加的安全隱患，如何正確應用以替格瑞洛為基礎的三聯抗栓治療正成為臨床關注的熱點。

既往多個臨床試驗對PCI術后低分子肝素聯合DAPT方案的安全性和有效性進行了探究。噻氯匹定是最早的ADP受體拮抗劑，大規模隨機對照ATLAS研究和一項回顧性研究顯示，PCI術后低分子肝素聯合以噻氯匹定為基礎的DAPT方案未降低患者MACCE事件的發生率，同時增加了額外的出血事件[13-14]。隨著近10年來氯吡格雷替代噻氯匹定應用于臨床，多個小樣本研究結果也均表明低分子肝素并未額外增加PCI術后DAPT治療患者的臨床獲益，但對于是否增加出血，各個研究結果尚不一致[15-17]。而關于以新型P2Y12受體拮抗劑為基礎的DAPT聯合低分子肝素的安全性和有效性，目前尚缺乏臨床研究證據。正如上文所述，PLATO研究替格瑞洛治療組應用低分子肝素的患者比例高達1/2，但該研究并未對這部分患者做進一步的亞組分析以評價聯合應用依諾肝素的安全性和有效性。

本研究發現無論在住院還是隨訪期間，術后依諾肝素皮下抗凝組較非依諾肝素抗凝組MACCE事件的發生率稍降低，但差異均無統計學意義；同時發現PCI術后聯合依諾肝素抗凝可明顯增加患者住院期間出血的發生率，主要為小出血的發生，多表現為穿刺傷口滲血、皮膚出血、牙齦出血、鼻出血等，而并未增加嚴重出血并發癥的發生。這一結果與早期P2Y12受體拮抗劑的臨床研究的結論相一致[13-15, 17]。Logistic回歸分析也證明了PCI術后依諾肝素的使用為患者住院期間發生出血事件的獨立預測危險因素。

如前所述，依諾肝素聯合DAPT并不增加患者的額外獲益，反而有出血事件增加的風險，因此最新指南并不推薦PCI術后依諾肝素的常規應用[1, 9, 18]。但“真實世界”的臨床實踐更為復雜，與臨床研究和指南存在差距。為了降低PCI術后血栓事件的發生風險，DAPT聯合依諾肝素的抗栓治療在“真實世界”的應用并不少見，尤其是在復雜冠狀動脈病變或PCI術后出現并發癥的ACS患者中。本研究證實即使對于復雜冠狀動脈病變的NSTE-ACS患者，在以替格瑞洛為基礎的DAPT中，繼續聯用依諾肝素并不能帶來額外的臨床獲益，同時還會增加患者住院期間的出血風險，主要是小出血事件的增加。盡管小出血事件并不直接影響患者預后，但會影響到患者服用雙聯抗血小板藥物的依從性，間接增加患者支架內血栓的發生率[19]。雖然本研究樣本量較小，結論尚需大規模的隨機對照研究進一步證實，但研究結果已初步提示對于口服阿司匹林、替格瑞洛的NSTE-ACS患者，尤其是出血高危患者，應充分評估其缺血和出血風險，即使為復雜冠狀動脈病變，PCI術后也應謹慎應用抗凝治療。