CYP2C19多態(tài)性對(duì)奧美拉唑和阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌療效的影響

溫偉杰

[摘要] 目的 分析CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）治愈率的影響。 方法 2014年1月～2016年12月在我院收治的幽門螺桿菌感染的胃潰瘍患者100例，根據(jù)CYP2C19主要基因型將其分為CYP2C19*1型組和CYP2C19*2型組各50例。兩組患者均接受奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素治療，比較兩組的幽門螺旋桿菌根治率。 結(jié)果 CYP2C19*1型組、CYP2C19*2型組的幽門螺桿菌根除率分別為74.0%、96.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 相對(duì)于CYP2C19*1基因型，三聯(lián)療法在CYP2C19*2基因型幽門螺桿菌感染胃潰瘍患者幽門螺桿菌根除率高。

[關(guān)鍵詞] CYP2C19基因型；幽門螺桿菌；三聯(lián)療法；胃潰瘍

[中圖分類號(hào)] R573.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）19-0035-03

Effect of CYP2C19 polymorphism on the efficacy of triple therapy with omeprazole， amoxicillin and clarithromycin in the treatment of Helicobacter pylori

WEN Weijie

Department of Respiratory Medicine，Wuhua People's Hospital in Guangdong Province，Wuhua 514400，China

[Abstract] Objective To analyze the effect of CYP2C19 gene polymorphism on the cure rate of Helicobacter pylori （Hp） treated by triple therapy. Methods 100 cases of gastric ulcer patients infected with Helicobacter pylori who were treated in our hospital from January 2014 to December 2016 were divided into CYP2C19*1 group（n=50） and CYP2C19*2 group（n=50） according to the main genotype of CYP2C19. Both groups were treated with omeprazole+amoxicillin+clarithromycin. The eradication rates of Helicobacter pylori between the two groups were compared. Results The eradication rates of Helicobacter pylori in the CYP2C19*1 group and the CYP2C19*2 group were 74.0% and 96.0%， respectively. The difference was statistically significant between the two groups（P<0.05）. Conclusion For CYP2C19* 1 genotype， triple therapy has a high eradication rate of Helicobacter pylori in gastric ulcer patients with CYP2C19*2 genotype infected with Helicobacter pylori.

[Key words] CYP2C19 genotype； Helicobacter pylori； Triple therapy； Gastric ulcer

質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合抗菌藥物是治療合并有幽門螺桿菌感染的消化道潰瘍的首選方法。質(zhì)子泵抑制劑在抑酸的同時(shí)提高了抗菌藥物的治療效果，對(duì)潰瘍疾病患者開展抗菌治療能夠?qū)⑵渥匀徊〕谈纳疲瑢?duì)潰瘍疾病患者的潰瘍愈合具有促進(jìn)作用，并有效防止患者的潰瘍出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，所以，對(duì)患者的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）進(jìn)行根除為治療胃潰瘍關(guān)鍵因素。目前由于甲硝唑不良反應(yīng)較大且對(duì)幽門螺桿菌有較高的耐藥率，近年來奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素治療胃潰瘍合并幽門螺桿菌感染，但由于質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）類相關(guān)藥物奧美拉唑在不同患者中的清除率是不同的，這種差異性與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。研究證實(shí)，使用相同劑量的質(zhì)子泵抑制劑對(duì)于CYP2C19弱代謝型者血藥濃度顯著高于強(qiáng)代謝型者。本研究觀察了分析CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌治愈率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2016年12月在我院收治的幽門螺桿菌感染胃潰瘍患者100例，通過聚合酶鏈反應(yīng)法對(duì)CYP2C19基因型進(jìn)行鑒別，并主要鑒定CYP2C19*1和CYP2C19*2。將所有患者根據(jù)CYP2C19主要基因型分為CYP2C19* 1型組和CYP2C19* 2型組各50例。CYP2C19* 1型組男38例、女12例，年齡20～52（35.9±5.5）歲；CYP2C19*2型組男29例、女25例，年齡20～53（35.7±5.7）歲。兩組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡和病理學(xué)檢查證實(shí)存在胃潰瘍的患者，且14C呼氣試驗(yàn)及快速尿素酶檢查結(jié)果均呈現(xiàn)幽門螺桿菌陽性；對(duì)本研究?jī)?nèi)容知曉且同意參與者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿意參與本研究者；有較嚴(yán)重的心肝腎等疾病者；有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病者；在納入本研究之前的4周內(nèi)服用非甾體抗炎藥物、抑酸藥物、胃動(dòng)力藥物等進(jìn)行治療者；對(duì)本文服用的奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素有過敏史者；同時(shí)伴有十二指腸潰瘍者。

1.2 方法

1.2.1 CYP2C19* 1型組治療方法 采取奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素治療，奧美拉唑每天2次，每次口服20 mg，阿莫西林每天2次，每次口服1 g，克拉霉素每天2次，每次口服500 mg，共治療4周。

1.2.2 CYP2C19* 2型組治療方法 采取奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素治療，奧美拉唑每天2次，每次口服20 mg，阿莫西林每天2次，每次口服1 g，克拉霉素每天2次，每次口服500 mg，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察和比較兩組患者的胃潰瘍治愈率、幽門螺桿菌根治率，其中，胃潰瘍治愈標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)胃鏡復(fù)查，其潰瘍和周圍炎癥均消除，幽門螺桿菌根治標(biāo)準(zhǔn)：患者的14C呼氣試驗(yàn)及快速尿素酶檢查均呈現(xiàn)陰性結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組四聯(lián)療法的療效比較見表1。CYP2C19*1型組、CYP2C19*2型組幽門螺桿菌根除率分別為74.0%（37/50）、96.0%（48/50），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

幽門螺桿菌感染是引發(fā)胃潰瘍的一項(xiàng)重要病因，多數(shù)幽門螺桿菌相關(guān)性胃潰瘍患者于根除其體內(nèi)的幽門螺桿菌之后能夠獲得良好效果，促使患者的潰瘍得以愈合，不過需要注意的是，選取合適而有效的治療方案十分重要，需要將提升幽門螺桿菌根治率作為一項(xiàng)重要指標(biāo)。CYP2C19是CYP450酶家族中的重要成員，是人體中重要的藥物代謝酶，亞洲人CYP2C19變異率明顯高于歐洲人[1-2]，在肝臟中有很多表達(dá)，在質(zhì)子泵抑制劑分解代謝中起到重要作用[3-4]。目前，CYP2C19基因多態(tài)性與質(zhì)子泵抑制劑根除Hp療效的關(guān)系仍未明確，推測(cè)CYP2C19的強(qiáng)代謝型引起質(zhì)子泵抑制劑濃度降低導(dǎo)致Hp根除治療失敗的遺傳性原因之一。本研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合克林霉素及氧氟沙星可有效促進(jìn)胃潰瘍愈合，但幽門螺桿菌的清除率CYP2C19* 2組療效優(yōu)于CYP2C19* 1組。

結(jié)合文獻(xiàn)分析，這與CYP2C19* 2組基因型患者的奧美拉唑在體內(nèi)的代謝率比較低，而其血漿內(nèi)的奧美拉唑相關(guān)濃度-時(shí)間曲線出現(xiàn)明顯上升存在一定關(guān)系，所以，CYP2C19基因的多態(tài)性有可能對(duì)三聯(lián)療法中PPI相關(guān)療效具有影響作用[5-7]。而且，奧拉美唑能夠?qū)⒒颊呶钢衟H值提升，將青霉素等一些抗生素藥物的抗菌活性明顯降低[8-9]；奧拉美唑還能將患者胃液內(nèi)的青霉素等一些抗生素藥物的濃度提升，將奧拉美唑與其他一些抗菌藥物進(jìn)行結(jié)合應(yīng)用治療患者的Hp感染存在良好效果[10-12]。

CYP2C19 EM的基因型頻率于不同人群的分布中存在一定的差異性，而亞洲人約75%～86%是此基因型的，此基因型患者血漿內(nèi)奧美拉唑濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)出明顯上升的現(xiàn)象，所以，CYP2C19基因的多態(tài)性有可能對(duì)患者的質(zhì)子泵抑制劑治療效果具有一定的影響作用。

值得注意的是，雖然CYP2C19于PPI類藥物相關(guān)分解代謝的過程中存在十分重要的作用，不過，采取不同的質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)藥物進(jìn)行治療時(shí)，CYP2C19的代謝作用是不同的，如CYP2C19對(duì)泮托拉唑的代謝中所起的作用較低，而對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑等的影響較大[12-13]。故在幽門螺桿菌桿菌的用藥選擇上，除了考慮藥敏因素，同時(shí)應(yīng)注意質(zhì)子泵抑制劑對(duì)幽門螺桿菌感染患者的治愈率是否具有一定的相關(guān)性開展分析，保證合理用藥[14-15]。

綜上所述，在治療幽門螺桿菌感染的胃潰瘍患者對(duì)CYP2C19相關(guān)基因分型為重要檢測(cè)方式，有助于對(duì)不同患者開展個(gè)體化PPI相關(guān)治療，并患者的治療效果明顯提升。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sahara S，Sugimoto M，Uotani T，et al.Twice-daily dosing of esomeprazole effectively inhibits acid secretion in CYP2C19rapid metabolisers compared with twice-daily omeprazole，rabeprazole or lansoprazole[J].Aliment Pharmacol Ther，2013，38（9）：1129-1137.

[2] 李小雯，鄭松柏.CYP2C19基因多態(tài)性及其對(duì)質(zhì)子泵抑制劑療效影響研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2013， 32（10）：775-779.

[3] 張平平，王明波，張鑒，等.細(xì)胞色素CYP2C19基因多態(tài)性與藥物相互作用[J].齊魯藥事，2009，28（5）：352-355.

[4] Serrano D，Torrado S，Torrado-Santiago S，et al.The influence of CYP2C19 genetic polymorphism on the pharmacokinetics/-pharmacodynamics of proton pump inhibitor-containingHelicobacter pylori treatments[J].Curr Drug Metab，2012，13（9）：1303-1312.

[5] Prasertpetmanee S，Mahachai V，Vilaichone RK.Improved efficacy of proton pump inhibitor-amoxicillin-clarithromycin triple therapy for Helicobacter pylori eradication in low clarithromycin resistance areas or for tailored therapy[J].Helicobacter，2013，18（4）：270-273.

[6] Kuo CH，Hsu PI，Kuo FC，et al.Comparison of 10 day bismuth quadruple therapy with high-dose metronidazole or levofloxacin for second-line Helicobacter pylori therapy：A randomized controlled trial[J].J Antimicrob Chemother，2013，68（1）：222-228.

[7] 熊英瓊，梅竹君，章偉等.血清抗幽門螺旋桿菌抗體和抗AQP4抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病中的相關(guān)性研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2017，33（9）：1371-1374.

[8] Wang Yuhuan，Huang Ying.Effect of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum supplementation to standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication and dynamic changes in intestinal flora[J].World Journal of Microbiology &Amp;；Biotechnology，2014，30（3）：847-853.

[9] Besednova Natalya N，Zaporozhets Tatyana S，Somova Larisa M，et al.Review：Prospects for the Use of Extracts and Polysaccharides from Marine Algae to Prevent and Treat the Diseases Caused by Helicobacter Pylori[J].Helicobacter，2015，20（2）：89-97.

[10] Kao Minchuan，Rao Yerra Koteswara，Hsieh Yuwen，et al.A cyclohexadepsipeptide from entomogenous fungi Metarhizium anisopliae inhibits the Helicobacter pylori induced pathogenesis through attenuation of vacuolating cytotoxin-A activity[J].Process Biochemistry，2015，50（1）：134-139.

[11] Nagasue Tomohiro，Nakamura Shotaro Kochi，Shuji，et al.Time Trends of the Impact of Helicobacter pylori Infection and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Peptic Ulcer Bleeding in Japanese Patients[J].Digestion，2015，91（1）：37-41.

[12] Aktas Bora，Basyigit Sebahat，Yuksel Osman，et al.The impact of amalgam dental fillings on the frequency of Helicobacter pylori infection and H. pylori eradication rates in patients treated with concomitant，quadruple，and levofloxacin-based therapies[J].European Journal of Gastroenterology and Hepatology，2015，27（7）：769-775.

[13] Rodrigues Igor Kunze，Andrigueti Michele，de Oliveira Gil，et al.An investigation into the relationship between anti-Helicobacter pylori and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in patients with axial spondyloarthritis and Crohn disease[J].Rheumatology International，2015， 35（2）：359-366.

[14] Liu Qian，Qi Dongdong，Kang Jiarui，et al.Efficacy of real-time PCR-based detection of Helicobacter pylori infection and genotypic resistance-guided quadruple therapy as the first-line treatment for functional dyspepsia with Helicobacter pylori infection[J].European Journal of Gastroenterology and Hepatology，2015，27（3）：221-225.

[15] Faisal Aziz，Sherwani SK，Akhtar SS，et al.Development of an in-house enzyme-linked immunosorbent assay based on surface whole cell antigen for diagnosis of Helicobacter pylori infection in patients with gastroduodenal ulcer disease[J].World Journal of Microbiology &Amp;；Biotechnology，2014，30（1）：305-315.

（收稿日期：2018-01-22）