系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)在方劑學(xué)中的研究進(jìn)展

張堅(jiān)　邢磊　王紅君

[摘要] 方劑學(xué)是中國醫(yī)藥的重要組成部分之一，長期以來，如何解釋方劑配伍化學(xué)成分的意義、及有效性做出科學(xué)合理的解釋，是目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化亟需解決的問題。系統(tǒng)生物學(xué)是通過整體觀念來研究生物成分的相互關(guān)系，本文系統(tǒng)闡述系統(tǒng)生物學(xué)四個(gè)方面基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)在方劑學(xué)研究的進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)生物學(xué)；方劑學(xué)；研究；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R289 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）19-0165-04

Research advances in systematic biological technology in formulaology

ZHANG Jian XING Lei WANG Hongjun LIU Xiaofen

Department of Emergency，Gaochun Hospital of TCM in Nanjing，Nanjing 211300，China

[Abstract] Formulaology is one of the most important components of traditional Chinese medicine. For a long time， how to explain and make a scientific and reasonable explanation of the significance and effectiveness of the compatibility of prescriptions and chemical components is an urgent problem to be solved in the modernization of traditional Chinese medicine. Systematic biology studies the relationship between biological components through the overall concept. This article systematically reviews progression of formulaology in terms of the four aspects of system biology： genomics， proteomics， lipidomics， and metabolomics.

[Key words] Systematic biology；Formulaology；Research；Progress

系統(tǒng)生物學(xué)是一門新興的、正在不斷發(fā)展的交叉學(xué)科。其主要研究[1]一個(gè)生物系統(tǒng)的所有成分，包括基因、蛋白質(zhì)等高通量技術(shù)，以及這些成分在一定條件下的相互關(guān)系，在通過計(jì)算生物學(xué)的方式建立各成分?jǐn)?shù)據(jù)模型，一方面可以對(duì)各成分進(jìn)行定量描述，同時(shí)可以預(yù)測(cè)生物的功能、表型以及行為等。而系統(tǒng)生物學(xué)的起源和方法學(xué)基礎(chǔ)：①在生物技術(shù)與醫(yī)療保健方面具有應(yīng)用前景的詳細(xì)的生物學(xué)知識(shí)的積累；②基因組學(xué)和蛋白組學(xué)新實(shí)驗(yàn)方法的涌現(xiàn)；③對(duì)生物學(xué)過程進(jìn)行數(shù)學(xué)建模的傳統(tǒng)技術(shù)；④作為數(shù)據(jù)庫與大型系統(tǒng)計(jì)算先決條件的計(jì)算能力的發(fā)展；⑤互聯(lián)網(wǎng)作為快速全面信息交換的手段。伴隨著這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷優(yōu)化，使得系統(tǒng)生物學(xué)作為一門新興學(xué)科得到了快速的發(fā)展。

方劑是我們中國傳統(tǒng)醫(yī)藥中用藥的主要形式，其以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以“君、臣、佐、使”為組方原則，以“相惡、想殺、相畏、相須、相使”等為藥物作用規(guī)律，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)中的整體觀念和辨證論治的思想。故而方劑學(xué)是一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)體系。長期以來，如何解釋方劑配伍化學(xué)成分的意義、對(duì)多種疾病使用同一種方劑的有效性做出科學(xué)合理的解釋，一直是我們所面臨的難題。使用現(xiàn)代化的技術(shù)語言來解釋方劑配伍之間的相互作用一直是方劑學(xué)發(fā)展所面臨的瓶頸，難以得到國際上的認(rèn)可、推廣和發(fā)展。故而提出一個(gè)現(xiàn)代化的技術(shù)手段去解釋中藥方劑的作用是目前需要迫切解決的問題，一方面可以使方劑研究的現(xiàn)代化進(jìn)程加快和國際接軌，同時(shí)對(duì)促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化體系的研究有著十分重要的意義。而伴隨著系統(tǒng)生物學(xué)與方劑學(xué)的交叉滲透，為現(xiàn)代化的方劑研究提供了重要的技術(shù)方法和工具支持，促使方劑研究的現(xiàn)代化進(jìn)程加快。下面將系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)在方劑研究中應(yīng)用總結(jié)如下。

1 國內(nèi)外方劑研究的現(xiàn)狀

國內(nèi)長期以來通過拆方的方式來研究中藥復(fù)方的相互配伍關(guān)系，采用西藥單一靶點(diǎn)作用機(jī)制進(jìn)行研究，大多是將中藥復(fù)方中的有效化學(xué)成分提取出來，或者將中藥復(fù)方中簡單的活性成分進(jìn)行篩選的方法，盡管在一定程度上可以解釋其藥理機(jī)制和作用，但是由于中藥復(fù)方的復(fù)雜性，多靶點(diǎn)機(jī)制作用導(dǎo)致難以單純的使用化學(xué)成分的提取和活性成分篩選組合的方式來解釋中藥復(fù)方的內(nèi)涵，故而選用更加合理的方式去解釋中藥復(fù)方的核心內(nèi)涵，故而迫切需要新的理論和技術(shù)手段去解釋方劑的理論體系。而隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，各種方劑學(xué)的理論和思想不斷被提出，極大的促進(jìn)了方劑學(xué)現(xiàn)代化研究的進(jìn)展，如黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)的王喜軍[2]教授于2011年通過中藥方證代謝組學(xué)的理論來解釋中藥的有效性等相關(guān)問題的解釋，提出了“中藥血清藥物化學(xué)”的理論，認(rèn)為中藥的有效充分只有進(jìn)入血液循環(huán)方能起到作用，得到了眾多方劑研究者的認(rèn)可。羅國安教授[3]則提出：“一個(gè)結(jié)合”、“兩個(gè)基本講清”“三個(gè)化學(xué)層次”“四個(gè)藥理水平”的方劑研究體系，即中藥藥理與化學(xué)相結(jié)合即，講清化學(xué)成分和藥理作用，闡述方劑中“君、臣、佐、使”的配伍規(guī)律來分析中藥復(fù)方的藥材配伍、有效部分以及有效成分，通過四個(gè)藥理水平如在整體動(dòng)物、器官組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞、分子水平來解釋中藥復(fù)方。同時(shí)隨著系統(tǒng)生物學(xué)研究進(jìn)展，張伯禮院士提出了“組分中藥”的概念[4]，提出將中藥復(fù)方中的有效化學(xué)成分進(jìn)行配伍，將中藥復(fù)方中有效成分和化學(xué)機(jī)制搞清楚。而隨著近年來方劑學(xué)中系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用[5]，已成為方劑學(xué)研究領(lǐng)域的共識(shí)，其發(fā)展迅速，成績斐然。

2 方劑研究中系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用

2.1方劑研究中蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用

蛋白組學(xué)[4]主要是系統(tǒng)生物學(xué)研究中的重要組成部分之一，主要是通過生物化學(xué)的方法對(duì)生物體的全部蛋白或部分蛋白作為研究對(duì)象，分析其作用和機(jī)制。其與基因組學(xué)、代謝組學(xué)、以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)共同構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)。而隨著科技的發(fā)展，蛋白組學(xué)是連接傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)藥的橋梁，通過現(xiàn)代科學(xué)的方法來解釋傳統(tǒng)中醫(yī)藥的理論、方藥。

如苗蘭等[5]發(fā)現(xiàn)對(duì)氣滯血瘀型大鼠，使用血府逐瘀湯干預(yù)會(huì)影響大鼠蛋質(zhì)組表達(dá)產(chǎn)生影響，苗蘭等采用雙向凝膠電泳分離大鼠血清總蛋白，通過凝膠圖像分析軟件分析出2DE圖譜，比較正常大鼠與氣滯血瘀型大鼠蛋白表達(dá)譜的改變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組大鼠的差異蛋白點(diǎn)共7個(gè)，氣滯血瘀型大鼠的1個(gè)蛋白質(zhì)下調(diào)，1個(gè)蛋白表達(dá)缺失，5個(gè)蛋白質(zhì)上調(diào)，在血府逐瘀湯干預(yù)后有效改變其蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。楊軍等[6]采用蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法，探討壯骨止痛方對(duì)治療骨質(zhì)疏松機(jī)制，首先建立去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥模型，分為三組為模型組、壯骨止痛組以及假手術(shù)組。通過提取股骨頭中蛋白質(zhì)，采用雙向電泳分離出來，對(duì)各蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)壯骨止痛方對(duì)治療調(diào)控X1、X2、X3這3種蛋白有著重要作用。

張穎[7]使用蛋白組學(xué)的方法，以左歸丸作為中藥干預(yù)，觀察卵巢切除后絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松大鼠的蛋白質(zhì)差異，發(fā)現(xiàn)在股骨骨髓中存在11個(gè)差異蛋白質(zhì)，主要有信號(hào)傳導(dǎo)、能量代謝、細(xì)胞增殖、抗氧化、分化和調(diào)亡等功能。通過蛋白組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)中國傳統(tǒng)方劑左歸丸在防止因去卵巢導(dǎo)致的大鼠骨質(zhì)疏松可以通過調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)細(xì)胞的分化、凋亡等方式來預(yù)防。

2.2 方劑研究中基因組學(xué)的應(yīng)用

基因組學(xué)[8，9]簡而言之就是研究基因組的科學(xué)，主要是通過分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)信息技術(shù)作為研究手段，以生物體內(nèi)的全部基因作為研究對(duì)象，探索生命體運(yùn)行的內(nèi)在規(guī)律以及內(nèi)環(huán)境對(duì)生命體影響的科學(xué)。而基因組學(xué)技術(shù)具有的高通量、并行、高內(nèi)涵的特點(diǎn)則為方劑學(xué)的研究開辟了新的研究疆域，基因組學(xué)技術(shù)可以確定靶組織的基因表達(dá)模式，從而在中藥復(fù)方制劑上可以將靶基因全部表現(xiàn)出來。

Rho S等[10]采用基因組學(xué)技術(shù)來研究六味地黃湯衍生方對(duì)抗衰老機(jī)制作用。發(fā)現(xiàn)給藥組大鼠的PEP-19（一種抑制神經(jīng)元凋亡的特異蛋白）以及甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等基因在海馬區(qū)大量表達(dá)，故而說明六味地黃湯衍生方主要以促進(jìn)細(xì)胞增殖、保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞等起到了抵御衰老的功效。李國駒等[11]采用基因組學(xué)技術(shù)來研究壯腰健腎丸相關(guān)藥理機(jī)制及其作用發(fā)現(xiàn)在對(duì)果蠅衰老模型給藥后，370個(gè)基因表達(dá)發(fā)生改變，264個(gè)下調(diào)，106個(gè)表達(dá)上調(diào)。說明壯腰健腎丸以抗氧化損傷的方式起到抗衰老作用。

2.3方劑研究中代謝組學(xué)的作用

代謝組學(xué)在90年代由Nicholson JK等[12]定義為：遺傳修飾的動(dòng)態(tài)及病理生理刺激通過定量測(cè)量生物系統(tǒng)反應(yīng)的參數(shù)代謝。2000年之后Fiehn O等[13]提出代謝組學(xué)反應(yīng)一個(gè)生物體內(nèi)部的靜態(tài)的過程，主要是研究生物體收到內(nèi)外部刺激后，其內(nèi)源性的代謝物伴隨著時(shí)間變化，其種類及數(shù)量的變化及其之間的相互規(guī)律。代謝組學(xué)[14]反應(yīng)的是機(jī)體的整體變化情況，與中醫(yī)認(rèn)為的整體觀念相似，用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的研究，闡明方劑研究中作用機(jī)制，促進(jìn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。

張鳳霞等[15]觀察通心絡(luò)對(duì)抑郁-動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的血漿代謝譜的影響，使用超快速液相色譜-離子阱飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用方法，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)干預(yù)模型大鼠血漿中各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況正常組大鼠無異。施旭光等[16]對(duì)脾虛證大鼠分為四組，一組為純脾虛證大鼠，其他三組為補(bǔ)中益氣湯組、去升麻柴胡組、升麻柴胡加劑量組，使用1H-NMR 分析，觀察脾虛證大鼠和其他三組之間的代謝物譜差異，選取血清中生物標(biāo)志物如β-羥基丁酸、LDL、氨基酸、血糖濃度以及乳酸。發(fā)現(xiàn)給藥的三組與模型組比較，血清中標(biāo)志物無明顯差異性，同時(shí)只有補(bǔ)中益氣湯組乳酸含量也屬正常。說明大鼠血清標(biāo)志物中血糖、LDL、β-羥基丁酸與糖代謝、糖異生相關(guān)與脂肪代謝相關(guān)，乳酸與能量代謝相關(guān)。王彬等[17]對(duì)三種正常、甲亢模型和六味地黃丸大鼠給藥使用PLC-Q-TOF/MS分析大鼠的血樣成分譜變化的情況，研究發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)三酰甘油、草酰乙酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂等發(fā)生變化。磷酸二羥基丙酮和乙基葡糖苷酸與糖代謝相關(guān)，草酰乙酸與三羧酸循環(huán)相關(guān)，溶血磷脂、三酰甘油、膽固醇與脂質(zhì)代謝相關(guān)。劉媛媛[18]對(duì)甘草附子湯治療慢性關(guān)節(jié)炎大鼠模型使用UPLC-Q-TOF/MS方法分析生物標(biāo)志物，對(duì)造模大鼠的生物標(biāo)志物進(jìn)行鑒定和代謝通路的相關(guān)分析，一共鑒定出26種相關(guān)生物標(biāo)志物（犬尿喹啉酸、4-吡哆酸、苯丙氨酸等），這些標(biāo)志物與TCA循環(huán)和維生素B6代謝等相關(guān)代謝通路相關(guān)，提示甘草附子湯對(duì)慢性關(guān)節(jié)炎大鼠引起的代謝通路紊亂發(fā)揮著治療作用。

2.4方劑研究中轉(zhuǎn)錄組學(xué)的作用

轉(zhuǎn)錄組學(xué)[19]是在生物體內(nèi)所有的細(xì)胞中其基因的調(diào)控規(guī)律和轉(zhuǎn)錄的科學(xué)。中藥方劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥中精華的總結(jié)，多為復(fù)方制劑，導(dǎo)致其化學(xué)成分復(fù)雜，其對(duì)人體的作用必然是多靶點(diǎn)之間的相互協(xié)助才能發(fā)揮其復(fù)方制劑的療效，而傳統(tǒng)的中藥學(xué)研究中只是研究其單一的基因或者蛋白，不能分析其本質(zhì)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)則能夠全面的觀察生物體對(duì)外界刺激的變化情況，與方劑的研究不謀而合。

Wang Y等[20]觀察芪參益氣方對(duì)急性心肌梗塞模型大鼠的治療作用，采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)開展此項(xiàng)研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪參益氣方對(duì)急性心肌梗塞型大鼠心室可進(jìn)行重構(gòu)，從而起到緩解造模大鼠急性心肌梗塞癥狀。另外發(fā)現(xiàn)對(duì)心血管疾病的兩個(gè)重要信號(hào)通路有影響：①大鼠的血脂改善可以通過芪參益氣方對(duì)脂肪酸氧化調(diào)節(jié)；②芪參益氣方抑制花生四烯酸氧合酶同時(shí)促進(jìn)NO水平來發(fā)揮抗炎作用，說明芪參益氣方能夠通過多種信號(hào)途徑發(fā)揮急性心肌梗塞治療作用。Gao JR等[21]觀察腎康顆粒對(duì)慢性腎小球腎炎大鼠基因表達(dá)的影響，采用基因芯片技術(shù)進(jìn)行研究。研究結(jié)果顯示：給藥組大鼠與模型組相比，其Pnoc、Syk 、Lcn2等基因的表達(dá)下調(diào)顯著，同時(shí)Cyp2c7、Acsm5等基因表達(dá)上調(diào)顯著。同時(shí)在生物學(xué)途徑方面亦受到抑制，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞周期等生物學(xué)功能亦受到影響。故此得出腎康顆粒對(duì)分子機(jī)制的藥效作用需進(jìn)一步考察。Chan HYA等[22]探討丹芪膠囊對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞基因表達(dá)的影響，以MLC901細(xì)胞為對(duì)象，研究丹芪膠囊調(diào)節(jié)在分子機(jī)理上神經(jīng)再生和保護(hù)的作用，發(fā)現(xiàn)MMP10、FGF19、GALR2、FGF3等靶點(diǎn)是丹芪膠囊可能起到藥效作用[23-26]。

3結(jié)語與展望

中醫(yī)藥在中國已經(jīng)傳承數(shù)千年之久，其療效早已經(jīng)過時(shí)間的驗(yàn)證了在治療疾病上的確切有效性，受到了廣大人群的認(rèn)可。伴隨著人類疾病譜的不斷變化，疾病的越來越復(fù)雜性，方劑的多靶點(diǎn)相互作用，整合調(diào)節(jié)具有單方無法比擬的優(yōu)勢(shì)，國際主流醫(yī)學(xué)也開始研究中藥復(fù)方。然而中藥復(fù)方的藥理機(jī)制以及藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)十分復(fù)雜，導(dǎo)致中藥復(fù)方研究十分緩慢，這導(dǎo)致中醫(yī)藥的研究出現(xiàn)了瓶頸。而隨著現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，其通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)的研究模式，與中藥復(fù)方制劑的研究不謀而合，從而長期解決困擾中醫(yī)藥研究的瓶頸。為中醫(yī)的藥理論提供有力支持，促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。

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（收稿日期：2018-01-21）