阿托伐他汀治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床效果

張勝榮　胡興洲　金輝純

[摘要]目的 探討阿托伐他汀治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床效果。方法 選取2015年1月～2016年12月入住我院重癥監護病房（ICU）的50例急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=25）和觀察組（n=25）。對照組患者給予機械通氣，調整呼吸末正壓及氧濃度，給予原發病的病因治療及合理應用抗感染治療，觀察組患者在對照組的基礎上，夜間鼻飼阿托伐他汀片，每日40 mg，共治療28 d。觀察比較兩組患者的C-反應蛋白、補體C3、補體C4、CD4+/CD8+、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平，比較兩組患者的機械通氣時間、住重癥監護室（ICU）時間及住院時間。結果 治療后，觀察組患者的C-反應蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的補體C3、C4、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者的膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的機械通氣、住ICU時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 阿托伐他汀能夠減輕ARDS患者的炎性反應，提高患者的免疫力，改善患者的預后，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞]呼吸窘迫綜合征；成人；炎癥； 阿托伐他汀

[中圖分類號] R563.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（c）-0097-03

[Abstract]Objective To explore the clinical efficacy of Atorvastatin in the treatment of acute respiratory distress syndrome （ARDS）.Methods Altogether 50 patients with ARDS who were treated in intensive care unit （ICU） of our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as subjects and randomly divided into the control group （n=25） and the observation group （n=25） according to the random number table method.The control group was given mechanical ventilation to adjust the positive pressure of the terminal respiration and the oxygen concentration，the control group was also given etiological treatment of primary diseases and anti-infective treatment based on reasonable application.On the basis of the control group，the observation group was fed with Atorvastatin Tablets by the nose at night，40 mg per day，and was treated for 28 days.The levels of C-reactive protein，complement C3，complement C4，CD4+/CD8+，cholesterol，triacylglycerol，low-density lipoprotein and high-density lipoprotein were compared and observed.And the time of mechanical ventilation，stay in intensive care unit （ICU） and length of stay in hospital were compared between two groups.Results After treatment，the C-reactive protein level of the observation group was lower than that of the control group （P<0.05）.No statistically significant difference was seen between two groups in the complement C3，C4 and CD4+/CD8+ （P>0.05）.The cholesterol，triacylglycerol，low-density lipoprotein and high-density lipoprotein of the observation group were lower than those of the control group，with statistically significant difference （P<0.05）.After treatment，the time of mechanical ventilation，stay in intensive care unit （ICU） and length of stay in hospital of the observation group were all shorter than those of the control group，with statistically significant difference （P<0.05）.Conclusion Atorvastatin can reduce the inflammatory reaction of ARDS patients and improve patients′ immunity and prognosis，which has certain clinical application value.

[Key words]Respiratory distress syndrome；Adult；Inflammation；Atorvastatin

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床常見病、多發病，病死率高達30%～70%，目前尚缺乏有效的治療手段。針對急性肺損傷（ALI）/ARDS發病機制，出現了很多藥物治療方法，如外源性表面活性物質、NO吸入、靜脈給予前列腺素E1、酮康唑、N-乙酰半胱氨酸以及APC等，但臨床試驗并不支持常規運用這些藥[1-2]。研究表明，阿托伐他汀通過抑制中性粒細胞的集聚和激活、減少中性粒細胞的浸潤、降低肺內趨化因子的濃度、維持血管的完整及減少血管氧自由基產量等機制，對急性肺損傷鼠具有良好的肺保護作用，并能減輕肺纖維化及降低死亡率，且其作用與劑量呈相關性[3-4]。本研究旨在探討阿托伐他汀治療ALI/ARDS的臨床有效性及可能機制，為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年12月入住我院重癥監護病房（ICU）的50例ARDS患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=25）和觀察組（n=25）。對照組中，男18例，女7例；合并糖尿病患者5例，合并高血壓8例；年齡75～81歲，平均（70.24+18.73）歲。觀察組中，男17例，女8例；其中合并糖尿病7例，高血壓10例；年齡73～79歲，平均（67.36+16.37）歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核及同意。

納入標準：①符合2012年柏林標準的ARDS患者；②患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。排除標準：①患有嚴重肝腎功能不全者；②合并多發傷患者；③伴有其他嚴重性疾病，可能嚴重影響預后者；④年齡>80歲者；⑤合并胃腸功能障礙，不能進行腸內營養患者。⑥對阿托伐他汀過敏或不能耐受者[5]。

1.2治療方法

對照組患者給予機械通氣，調整呼吸末正壓及氧濃度，給予原發病的病因治療及合理應用抗感染治療，入科后24 h內，開始腸內營養支持，在維持循環穩定的基礎上，對癥支持治療，給予小劑量激素治療1周。觀察組患者在對照組的基礎上，夜間鼻飼阿托伐他汀片（杭州默沙東制藥廠，批文號J20130068），每日40 mg，共治療28 d。

1.3觀察與評價指標

觀察比較兩組患者的炎癥指標、免疫指標和血脂指標水平，比較兩組患者的機械通氣時間、住重癥監護室（ICU）時間及住院時間。炎癥指標和免疫指標，包括C-反應蛋白、補體C3、補體C4、CD4+/CD8+。血脂指標包括膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者炎癥及免疫指標水平的比較

治療后，觀察組患者的C-反應蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的補體C3、C4、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者血脂指標水平的比較

治療后，觀察組患者的膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者機械通氣、住ICU及住院時間的比較

治療后，觀察組患者的機械通氣、住ICU時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

ARDS的發病機制尚不清楚，炎癥介質引起的肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷，血管通透性增加，凝血大量釋放入血，血小板聚集黏附增強，導致毛細血管內微血栓形成，同時引起纖溶蛋白原大量分解，凝血與纖溶系統功能異常是ARDS的重要特征[6-7]。他汀類藥物是脂類代謝過程中的一種還原酶抑制劑，能夠有效降低機體內膽固醇的含量，近幾十年來已廣泛應用于臨床。近年來的研究表明，他汀類藥物具有促進中性粒細胞凋亡、抗炎、抑制血小板聚集和血栓形成等作用，動物實驗表明，膿毒癥大鼠模型使用辛伐他汀后能夠改善機體的凝血功能，減少炎癥介質的生長，保護機體的肝腎功能[8]。

目前，臨床應用他汀類藥物治療ARDS已經取得了一定的進展，對長期臥床的ICU重癥患者使用辛伐他汀能夠降低患者的死亡率[9]。對于急性肺損傷患者，應用辛伐他汀治療后，能夠降低肺泡灌洗液IL-8和血漿CRP的水平，雖然不能降低患者的死亡率，但是能夠明顯改善患者的肺功能，還具有一定的抗凝作用，改善患者的凝血功能[10-11]。他汀類藥物治療ARDS的機制尚不清楚，但炎癥反應減輕、抗凝及保護器官功能可能是治療ARDS患者預后的重要原因[12-13]。除此之外，對于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術前的患者使用辛伐他汀片40 mg治療，內皮素-1（ET-1）、白介素-10（IL-10）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）等炎癥因子均降低，對于心肌梗死患者也具有一定的積極作用，說明辛伐他汀能夠改善患者的炎性反應和血管內皮功能。本研究結果提示，治療后，觀察組患者的C-反應蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組患者的膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），也有力證明了這一點[14-15]。除此之外，治療后，觀察組患者的機械通氣、住ICU時間、住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示辛伐他汀能夠改善急性呼吸窘迫綜合征患者的預后，郭獻陽等[14]的研究也證明了這一點，說明辛伐他汀能夠減輕ARDS患者的炎性反應，降低器官功能障礙的發生率，有助于早期撤離呼吸機。

目前，ARDS患者每天使用辛伐他汀的劑量尚沒有統一的規定，國外研究表明，辛伐他汀每日應推薦使用80 mg，而本研究借鑒郭獻陽等[14]的研究方法，每日40 mg進行鼻飼養，臨床中否需要根據病情的嚴重程度調整辛伐他汀的劑量尚不清楚，需要進一步研究。

綜上所述，本研究認為辛伐他汀治療ARDS能夠減輕患者的炎性反應，改善血管內皮功能，具有一定的臨床應用價值。

[參考文獻]

[1]Heart N.Randomized，placebo-controlled clinical trial of an aerosolized β2-agonist for treatment of acute lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：561-568.

[2]Gao FS，Perkins GD，Gates S，et al.Effect of intravenous β-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome（BALTI-2）：a multicentre，randomised controlles trial[J].Lancet，2012，379（9812）：229-235.

[3]Shyamsundar M，McKeown ST，O′Kane CM，et al.Simvastatin decreases lipopolysaccharide-induced pulmonary inflammation in healthy volunteers[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，179（12）：1107-1114.

[4]Craig TR，Duffy MJ，Shyamsundar M，et al.A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury（The HARP Study）[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（5）：620-626.

[5]郭獻陽，張明，陳如杰，等.辛伐他汀治療急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J].中國臨床藥理學，2015，31（6）：406-408.

[6]Craig TR，Duffy MJ，Shyamsundar M，et al.A randomized clinical trial of hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase inhibition for acute lung injury（The HARP Study）[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（5）：620-626.

[7]Husari AW，Khayat A，Awdeh H，et al.Activated protein C attenuates acute lung injury and apoptosis in a hyperoxic animal model[J].Shock，2010，33（5）：467-472.

[8]何濤，張劍琿.辛伐他汀對膿毒癥早期大鼠肝臟損害的影響[J].中國中西醫結合急救雜志，2012，19（5）：283-286.

[9]李全忠，孫婧，韓金杰，等.辛伐他汀對小鼠炎癥型巨噬細胞極性的影響[J].中華醫學雜志，2013，93（26）：2071-2074.

[10]汪日紅，鄭霞，姜賽平，等.辛伐他汀納米粒降低脂多糖誘導人臍靜脈內皮細胞損傷的初步研究[J].中華急診醫學雜志，2013，22（10）：1123-1127.

[11]戴新貴，付春來，蔡業平，等.辛伐他汀對膿毒癥并發ARDS患者CD4+、CD25+調節性T細胞的影響[J].中國實用醫藥，2015，10（7）：6-8.

[12]王詠梅.不同劑量辛伐他汀對急性心肌梗死患者的炎性反應以及凝血機制的影響[J].泰山醫學院學報，2010，31（10）：776-778.

[13]蔣樺，夏春香，李季忱，等.辛伐他汀對急性心肌梗死患者炎癥水平和內皮功能的影響[J].血栓與止血學，2014，20（2）：65-67.

[14]郭獻陽，張明，魏大臻，等.辛伐他汀對中重度急性呼吸窘迫綜合征患者炎性反應及凝血功能的影響[J].2015，18（16）：1931-1935.

[15]趙鶴齡，任珊，申麗旻.辛伐他汀預處理對膿毒癥大鼠凝血功能及肝臟C-反應蛋白的影響[J].中國急救醫學，2012， 32（8）：718-721.

（收稿日期：2018-01-17 本文編輯：孟慶卿）