術后早期吸入一氧化氮聯合波生坦治療大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的臨床研究

宋海龍 陶曙光 楊仕海 溫林林 金立臣 韓劍剛 谷疆蓉 王建明

大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓是一種復雜先天性心臟病，此類患兒由于存在巨大室間隔缺損，肺血明顯增多，同時肺動脈與解剖左心室相連，致含氧濃度高的血液直接流入肺動脈，上述兩方面因素導致此類患兒肺動脈壓力明顯高于單純室間隔缺損導致的肺動脈高壓[1-2]。術后早期嚴重的肺動脈高壓是此類患兒圍手術期死亡的主要原因。因此術后早期積極控制肺動脈高壓是降低死亡率的關鍵措施。本研究擬通過術后吸入NO聯合波生坦治療術后肺動脈高壓，探討其臨床療效和優勢，為早期積極控制肺動脈高壓提供客觀、可靠的臨床數據資料。

資料與方法

1.一般資料 2015年1月至2017年5月間，河北省兒童醫院心臟外科術前經心臟及大血管CT和心臟超聲確診為大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓(室間隔缺損直徑大于主動脈根部直徑，依據心臟超聲測算肺動脈收縮壓/主動脈收縮壓>0.75;心導管檢查測算全肺阻力>5.6Wood單位)患兒共34例，其中男性19名，女性15名，年齡3～5個月，平均(4.53±0.18)個月，體質量3.8～5.7kg，平均(5.27±0.16)kg。將所有患兒隨機分為A、B兩組，每組各17例。兩組患兒性別、年齡、體質量及術前正性肌力藥物評分比較無統計學意義(P均>0.05，表1)。本研究符合河北省兒童醫院醫學倫理學委員會制定的倫理學標準并獲得批準，受試對象取得了監護人的同意并簽訂了知情同意書。

2.正性肌力藥物評分 正性肌力藥物評分=多巴胺(μg·kg-1·min-1)×1+多巴酚丁胺(ug·kg-1·min-1)×1+米力農(μg·kg-1·min-1)×10+腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100+血管升壓素(μg·kg-1·min-1)×1 000+去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100。

3.治療方法 所有患兒均在全麻低溫體外循環下行大動脈調轉術+室間隔缺損修補術，術中均采用STOKERII體外循環機、MAQUET進口膜肺及德國HTK心肌保護液，術畢后于右心室流出道留置肺動脈測壓管，兩組患兒返回監護室后依據患兒病情應用血管活性藥，利用無創心排血量監測系統來監測兩組患兒心指數改變。A組患兒于返回監護室30min后給予吸入NO，吸入濃度為20ppm，吸入時間為36h，期間監測二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度，同時間給予鼻飼波生坦(15.625mg/次、2次/日)，B組患兒于返回30min后給予鼻飼波生坦，劑量及用法同A組。兩組分別于術后3h、8h、24h、36h、48h抽血測定動脈血氣分析，同時記錄兩組患兒平均動脈壓、主動脈收縮壓，計算肺循環/體循環壓力比值、氧合指數及心指數，并密切監測兩組患兒肝腎功能。

4.統計分析 對臨床收集的數據采用SPSS20.0進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示。兩組同時段相關指標比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后不同時段之間的比較采用單因素方差分析，兩組各指標隨時間變化趨勢比較采用重復測量方差分析。計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般臨床資料 兩組患兒性別、年齡、體質量、肺動脈收縮壓/主動脈收縮壓比值、全肺阻力、術中主動脈阻斷時間、體外循環時間及術后正性肌力藥物評分差異均無統計學意義(P>0.05，表1)，監測二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度均在正常范圍之內。術后早期每組患兒各死亡兩例，其中A組1例死于低心排，1例死于急性心包填塞，B坦組兩例患兒均死于低心排。

2.兩位不同時點部分生化指標比較 A組患兒肺循環/體循環壓力比值在術后8h內呈上升趨勢，術后3h與術后8h相比差異具有統計學意義(P<0.05)；自術后8h至術后48h肺循環/體循環壓力比值呈下降趨勢，各相鄰時段之間差異具有統計學意義，其中術后8h、24h、36h相鄰時段之間差異具有顯著性(P<0.01)；B組患兒肺循環/體循環壓力比值術后8h內也呈上升趨勢，兩時段相比差異具有顯著性(P<0.01)；術后8h至術后48h呈下降趨勢，相鄰各時段比較差異均具有統計學意義，其中術后8h、24h、36h相鄰時段比較差異具有顯著性(P<0.01)。A、B兩組肺循環/體循環壓力比值變化趨勢差異具有統計學意義，自術后8h起A組肺循環/體循環壓力比值下降幅度大于B組，被測各時間點數值均低于B組(P<0.05)，A組氧合指數自術后3h至術后48h呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統計學意義(P<0.05)；其中術后8h、24h、36h各相鄰時間點之間差異具有統計學意義。B組氧和指數在術后24h內呈下降趨勢，相鄰被測時間點之間差異具有統計學意義(P<0.05)；自術后24h至術后48h氧和指數呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統計學意義(P<0.05)。A、B兩組氧和指數變化趨勢差異具有統計學意義(P<0.05)，自術后8h至48h A組各時段氧和指數均明顯高于B組，同時間點相比較，差異具有統計學意義(P<0.01)。A B兩組心指數自術后8h至術后48h均呈上升趨勢，每組相鄰時間點之間，差異具有統計學意義(均P<0.01)。A B兩組心指數自術后24～48h變化趨勢，差異具有統計學意義(P均<0.05)；其中術后36h、48h A組各時段心指數明顯高于B組，同時間點比較，差異有統計學意義(P均<0.01)。相關資料見表2及圖1～3。

表1 一般資料及手術時間、術后正性肌力藥物評分

表2 兩組患兒術后5個時間點肺循環/體循環壓力比值、氧和指數、心指數比較

注：P值及t值表示相同時間點兩組患兒數值之間相比較；Pa3.8表示A組患兒術后3h與術后8h數值之間比較；Pa36.48表示A組患兒術后36h與術后48h數值之間比較。Pb3.8表示B組患兒術后3h與術后8h數值之間比較；Pb8.24表示B組患兒術后8h與術后24h數值之間比較；Pb36.48表示B組患兒術后36h與術后48小時數值之間比較

圖1 兩組患兒肺循環/體循環壓力比值曲線；圖2 兩組患兒氧和指數曲線；圖3 兩組患兒心指數曲線

討 論

大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓為復雜先天性心臟病，由于合并巨大室間隔缺損，混合動靜脈血一定程度改善了血氧飽和度，但此類患兒肺血管阻塞性病變往往發生早且進展迅速，其病理解剖及病理生理導致肺動脈高壓較單純室間隔缺損合并的肺動脈高壓更為嚴重，極易出現肺動脈高壓危象[3]。所以如何在圍手術期降低此類患兒嚴重的肺動脈高壓成為心外科醫生的工作重點，也是降低圍手術期死亡率的關鍵問題。目前尚無標準的治療肺動脈高壓的策略[4]，但選擇性擴張肺血管和防治右心衰竭是治療先心病術后肺動脈高壓的重要策略[5]。

內皮素(endothelin,ET)和NO均是由內皮細胞釋放的舒縮血管的物質。NO依靠激活鳥苷酸依賴性蛋白激酶信號通路，使血管平滑肌細胞舒張[6]。選擇性降低肺血管阻力，降低肺動脈高壓，改善氧飽和度[7-8]，吸入NO不僅補充了內源性NO的合成不足，且與其他擴血管藥物相比起效快。臨床研究表明治療劑量吸入NO效果可靠，但應注意潛在的不良反應[9]。內皮素是由21個氨基酸組成的肽家族，其中內皮素1(ET1)屬于縮血管物質為主要亞型，是迄今發現的最強的縮血管物質。波生坦屬于內皮素受體拮抗劑，具有對內皮素受體A(ETA)和內皮素受體B(ETB)的親和作用[10-11]，通過與ETA及ETB結合，競爭抑制ET-1與ETA及ETB的結合，從而阻止ET-1的作用而起到舒張血管作用[12]。成革勝、葉衛華等[13-14]研究顯示，波生坦可減低先天性心臟病術后肺動脈壓力。內皮素和NO作為維持血管舒縮功能的重要活性物質，在正常狀態下處于動態平衡，共同維持血管的正常狀態和功能。當內皮素軸及NO系統信號通路異常，兩者平衡關系被打破，將引起血管內皮功能紊亂，內皮脫落壞死和內皮下層各種成分暴露等血管壁完整結構破壞；血管內局部缺氧和代謝物堆積、血小板聚集、單核細胞及巨噬細胞粘附以及炎癥反應最終導致血壓升高而形成肺動脈高壓。相關研究表明ET-1/NO體系失衡參與了肺動脈高壓的發生和發展[15]。吸入NO聯合波生坦屬于從ET軸和NO軸兩個方面來協同調整肺血管的正常功能狀態和功能，而單純應用波生坦僅從NO軸一個方面來擴張肺血管，降低肺動脈壓力。因此，從理論上講，NO聯合波生坦在降低先天性心臟病術后肺動脈壓力方面效果應優于單獨應用波生坦。

本研究表明：吸入NO聯合波生坦在術后早期降低肺動脈壓力改善患兒心肺功能方面效果均優于單純應用波生坦。此外本研究發現術后48h聯合組(A組)并未因停用NO而出現肺動脈壓力復升及心肺功能下降的現象，而且肺循環/體循環壓力比值低于波生坦組(B組)，氧和指數及心指數仍高于波生坦組(B組)。原因可能為：①ET1/NO體系平衡狀態形成后，不會因NO的停用而很快再次失衡。

②術后吸入NO聯合波生坦較單純應用波生坦能使ET1/NO體系更早更快的由失衡狀態恢復至平橫狀態。本研究通過對肺循環/體循環壓力比值、氧和指數及心指數的數值對比分析體現了術后早期應用NO聯合波生坦治療大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的優勢，為進一步臨床大樣本研究提供了客觀可靠的數據資料。