冠狀動脈及肺動脈同時受累的大動脈炎2例并文獻復習

肖 瑤 楊京華 李 宇 張 穎 王增智 李 杰

多發性大動脈炎(takayasu’s arteritis，TA)是一種主要累及主動脈及其重要分支的慢性非特異性炎性動脈疾病，病因尚不明確，可能與自身免疫疾病、遺傳、感染等因素有關。TA主要累及大動脈及其分支，肺動脈、冠狀動脈等主動脈的二級分支也可受累。受累血管可出現狹窄、閉塞或擴張，從而引起相應臟器缺血的臨床癥狀。TA同時累及冠狀動脈及肺動脈文獻報道不多,這類患者常因合并嚴重的心肺功能障礙且臨床多次被誤診而預后極差。本文回顧性分析了首都醫科大學附屬北京安貞醫院,2007年1月至2017年8月間,收治的233例TA患者，發現同時累及冠狀動脈及肺動脈者2例,報道如下：

資料與方法

圖1 患者入院時心電圖顯示：竇性心律, 電軸左偏, Ⅱ、Ⅲ、aVF 導聯ST段上抬≥0.03mV

1.臨床資料 (1)病例1 女性，50歲，主因胸悶氣短6年，加重伴胸痛2周收入院。患者6年前出現胸悶氣短癥狀，活動后為著，當地醫院診斷“肺栓塞”未規律抗凝治療，活動耐力進行性下降。入院2周前患者胸悶氣短癥狀加重伴咳嗽，咯血絲痰，左心前區悶痛，持續數分鐘可以自行緩解，當地醫院診斷“重度肺動脈高壓，肺動脈缺如，肺部感染，心臟瓣膜病”為進一步診治收入我院呼吸內科。既往史家族史無特殊。查體:T 36 ℃, P 97 次/min, R 25 次/min,雙上肢血壓測不清，BP140/90mmHg(左下肢,1mmHg=0.133kPa)、150/95 mmHg (右下肢)。患者神清，消瘦, 步入病室,口唇發紺，頸靜脈充盈，右側頸動脈聽診區可聞及Ⅲ～Ⅳ級收縮期血管雜音, 雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音, 叩診心界擴大, 心率97次/min, 律齊, P2 亢進,主動脈聽診區可聞及Ⅲ～Ⅳ級舒張期雜音, 腹軟, 肝脾未觸及, 雙下肢輕度浮腫, 雙側橈動脈搏動極細弱, 足背動脈搏動尚可，四肢肌力正常, 生理反射存在, 病理反射未引出。實驗室檢查：血氣分析(不吸氧): pH：7.475、PCO2：31.0mmHg、PO2：52.6mm Hg；血常規: WBC 5.28G/L，NE 69.2%，RBC 4.12T/L，HGB 121g/L，PLT 232g/L；紅細胞沉降率(ESR)：75 mm/第1小時末；C反應蛋白(CRP)：42.94mg/L；D-二聚體(D-Dimer):240μg/L； B型尿鈉肽(BNP)：1 374.00 ng/L；肌鈣蛋白(TNI)：1.71μg/L；心肌同工酶(MMB)16.4μg/L；抗核抗體(ANA)弱陽性；補體C3、C4及抗可溶性抗原(ENA)抗體全套均陰性。心電圖: 竇性心律, 電軸左偏, Ⅱ、Ⅲ、aVF 導聯ST段上抬≥0.03mv。超聲心動圖:左、右室壁運動普遍減低、左心室舒張末期內徑56mm、右心室前后徑29mm、流出道34mm，主動脈瓣重度關閉不全、二尖瓣輕度返流、三尖瓣中度返流、肺動脈高壓(重度)TI法估測肺動脈壓(SPAP):84mmHg、射血分數(EF)40%。胸部CT平掃：右下葉后基底段近胸膜處條片狀滲出影。雙下肢靜脈B超:雙下肢深、淺靜脈未見明顯阻塞。動脈血管B超：右側頸總動脈起始重度狹窄、右側椎動脈不完全逆流、雙側鎖骨下動脈起始閉塞可能性大、雙上肢動脈流速減低，頻譜低鈍、腹主動脈未見明顯狹窄、雙側腎動脈起始段血流阻力指數增高、腸系膜上動脈主干未見明顯阻塞、雙髂動脈及雙下肢動脈未見明顯狹窄。主動脈計算機斷層掃描血管成像(CTA)：主動脈及其分支管壁增厚，右側無名動脈遠段-右側頸內動脈及鎖骨下動脈近段管腔重度狹窄，左側鎖骨下動脈閉塞，腸系膜上動脈近段管腔狹窄，其余分支管壁尚規則，管腔通暢，病源性質考慮為大動脈炎。胸主動脈磁共振血管增強成像(MRA)：右肺動脈管壁厚，強化不明顯，管腔重度狹窄至閉塞，右肺靜脈顯影淡，右心增大；胸主動脈管壁略厚，延遲強化；右側無名動脈、左側頸總動脈及左側鎖骨下動脈管壁增厚，左側鎖骨下動脈重度狹窄閉塞；腸系膜上動脈管壁增厚、管腔狹窄。肺動脈CTA：主肺動脈及左肺動脈擴張，右肺動脈閉塞。冠狀動脈CTA：主動脈根部管壁增厚，至右冠狀動脈主干開口管腔重度狹窄。最終診斷考慮：多發性大動脈炎(V型+C+P)活動期，給予擴冠抗凝改善心功能等治療，心電圖Ⅱ、Ⅲ、aVF 導聯ST段恢復基線；TNI及MMB恢復正常，轉回當地風濕免疫科進一步治療。2月后電話隨訪，經激素免疫抑制劑治療，癥狀明顯改善。見圖1～9。

圖3 胸部CT平掃：右下葉后基底段近胸膜處條片狀滲出影(箭頭所示)；圖4 肺動脈CTA顯示：主肺動脈及左肺動脈擴張，右肺動脈閉塞(箭頭所示)

圖5 冠狀動脈CTA顯示：主動脈根部管壁增厚，至右冠狀動脈主干開口管腔重度狹窄(箭頭所示)；圖6 主動脈CTA顯示：右側無名動脈遠段-右側頸內動脈及鎖骨下動脈近 段管腔重度狹窄(細箭頭所示)，左側鎖骨下動脈閉塞(粗箭頭所示)

圖7 主動脈CTA顯示：腸系膜上動脈近段管腔狹窄(箭頭所示)，其余分支管壁尚規則，管腔通暢；圖8 胸主動脈MRA顯示：右肺動脈管壁厚，強化不明顯，管腔重度狹窄至閉塞(粗箭頭所示)，胸主動脈管壁略厚，延遲強化(細箭頭所示)； 圖9動脈血管多普勒檢查：右側頸總動脈起始重度狹窄(箭頭所示)

圖2 患者治療后心電圖動態變化，Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯ST段下移≥0.03mV

(2)病例2 女性，48歲，主因活動后氣短5個月，加重20d收入院。患者5個月前出現活動后氣短，未予系統診治。20d前上述癥狀加重伴心悸乏力，上肢酸痛，外院診斷“肺動脈高壓，肺部感染”為求進一步診治收入我院呼吸內科。既往史家族史無特殊。查體:T 36.5 ℃, P 78次/min, R 20次/min，左上肢血壓測不清、Bp120/70mmHg(右上肢)、Bp140/70mmHg(雙下肢)。神清步入病房,口唇無發紺， 雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音,心率78次/min, 律齊, 主動脈聽診區可聞及Ⅲ級舒張期雜音,腹軟, 肝脾未觸及, 無雙下肢浮腫，左橈動脈搏動弱。實驗室檢查：血氣分析(不吸氧): pH 7.402、

表1 文獻報道2例TA患者臨床資料

PCO234.1mmHg、PO288.7mmHg；血常規: WBC 7.84g/L、NE 69.1%、 HGB 131g/L、PLT 367g/L；ESR：31 mm/第1小時末；CRP：31.75mg/L；D-Dimer：240μg/L；BNP：554.00ng/L；TNI：0.01μg/L；ANA弱陽性；補體C3、C4及ENA抗體全套均陰性。心電圖: 竇性心律, 右心房擴大, 左心室肥大，ST-T改變。超聲心動圖: 左心室壁運動普遍輕度減低，左心室舒張末期內徑60mm、右心室前后徑22mm、流出道30mm、二尖瓣輕度返流、主動脈中度返流、三尖瓣輕度返流、肺動脈高壓(中度)TI法估測SPAP:59mmHg、EF:43%。胸部CT平掃：右肺胸膜下可見小條索斑片狀影。雙下肢靜脈B超:雙下肢深、淺靜脈未見明顯阻塞。動脈血管B超：雙側頸總動脈中下段內中膜彌漫性增厚伴管腔狹窄，最窄處為中度；左側椎動脈起始段閉塞可能，椎間段逆流，右側椎動脈阻力指數增高；無名動脈延至右側鎖骨下動脈起始內中膜彌漫增厚，左側鎖骨下動脈起始閉塞；雙上肢動脈未見明顯狹窄，左側上肢動脈全程流速減低；雙下肢動脈未見明顯狹窄；雙側腎動脈未見明顯狹窄、起始段血流阻力指數增高。腹主動脈及腸系膜上動脈未見明顯狹窄。主動脈CTA：主動脈及頭臂血管管壁不規則增厚，左側鎖骨下動脈近段閉塞，左側椎動脈近段閉塞可能，左頸總動脈及左鎖骨下動脈重度狹窄，左髂總動脈管壁增厚并鈣化，病源性質考慮為大動脈炎。肺通氣-灌注掃描：多發肺栓塞(累及6個肺段及2個亞肺段)。肺動脈CTA：右上肺動脈及其分支閉塞。冠狀動脈CTA：左主干管腔次全閉塞，右冠狀動脈開口處管壁不規則增厚。右心導管檢查：肺動脈壓力 58/18(35)mmHg，肺毛細血管楔壓 20 mmHg，心指數CO 2.64L·min-1· m-2)，全肺阻力577.32dyn·s-1·cm-5，肺小動脈阻力247.42dyn·s-1·cm-5。最終診斷考慮：多發性大動脈炎(V型+C+P型)活動期。轉入風濕免疫科，給予強的松，甲氨蝶呤，托珠單抗，西地那非，腸溶阿司匹林，波立維，托拉塞米，螺內酯等進一步治療，3個月后臨床癥狀明顯改善，復查ESR：7mm/第1小時末、CRP：0.44mg/L， BNP：163.00ng/L。超聲心動圖: TI 法測SPAP:33mmHg，EF47%。心內外科會診后建議擇期心臟冠狀動脈旁路移植手術。

2.文獻復習 在萬方、維普、中國知網等數據庫以“多發性大動脈炎”等為檢索詞對1997年5月至2017年5月的文獻進行檢索，有關冠狀動脈肺動脈同時受累的TA文獻0篇。以“Takayasu arteritis”和“coronary and pulmonary involvement”為檢索詞在PubMed數據庫進行文獻檢索，檢索時間為：1997年5月至2017年5月，檢索到2篇相關文獻，對文獻報道的2例患者的臨床癥狀體征、實驗室檢查、影像學資料以及治療與轉歸進行歸納和總結，結果見表1[1-2]。

討 論

TA是一種病因不明的慢性進行性非特異的血管炎癥。病變主要累及主動脈及其主要分支，冠狀動脈、肺動脈也可受累。可引起血管狹窄、閉塞、擴張和動脈瘤形成等病理變化。 目前該病的診斷主要基于其臨床表現和受累血管的影像特征[3]。多采用1990年美國風濕病學會制定的TA診斷標準[4]。①發病年齡≤40歲；②間歇跛行；③臂動脈搏動減弱；④雙側上肢收縮壓差>10 mmHg；⑤鎖骨下動脈與主動脈連接區有血管雜音；⑥動脈造影異常，除外動脈硬化等其他原因。具備以上標準≥3條者診斷為大動脈炎。最新的TA的分型[5]：I型，主要累及主動脈弓的分支：Ⅱa型，降主動脈+主動脈弓及其分支；Ⅱb型，升主動脈+主動脈弓及其分支+降主動脈；Ⅲ型，降主動脈+腎動脈；Ⅳ型，腹主動脈+腎動脈；V型，Ⅱb+Ⅳ；若累及冠狀動脈或肺動脈，則標記為C(+)或P(+)。

冠狀動脈受累是TA的一種特殊但并不罕見的類型，雖然存在心肌缺血癥狀的患者僅占TA患者的5%～20%，但影像學檢查發現TA患者中存在冠狀動脈病變者可高達60%[6]。TA患者90%為青年女性，炎癥累及冠狀動脈[7-8]，損傷血管內皮，使低密度脂蛋白容易通過血管內皮，形成粥樣斑塊[9]；隨著年齡增長，TA長期血壓升高也會促使脂質在大、中動脈內膜下沉積，從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發生，加重冠狀動脈受累。 我們報告的2個病例年齡均在40歲以上，病變廣泛，考慮上述冠狀動脈受累機制同時存在，二者協同作用，加重了對冠狀動脈的損害。

文獻報道TA肺動脈受累的發生率差別較大，從14%～86%不等[10-11]。可能與肺臟存在支氣管循環和肺循環兩套系統，在多水平間存在吻合形成體肺側支循環。當一側肺動脈嚴重受累時，體循環動脈或健側肺血管均可發揮代償作用，所以TA肺動脈受累大多隱匿進展，癥狀不典型，常常至出現肺動脈高壓相關癥狀時才行肺動脈造影或CTPA檢查發現肺血管受累。TA造成肺動脈高壓可能的機制有：①病變直接累及肺動脈造成肺動脈分支狹窄或閉塞，肺血管阻力增高，導致肺動脈高壓；②由于肺動脈血管炎造成管腔狹窄，血流瘀滯，從而引發血栓形成，加重肺動脈高壓；③病變累及主動脈，造成高血壓或嚴重的主動脈瓣關閉不全，左室充盈壓進行性增高，左房壓增高，肺靜脈壓升高，導致肺動脈高壓。多數TA累及肺動脈的患者確診時已合并中、重度肺動脈高壓，預后極差。我們報告的2個病例確診時均已合并中、重度肺動脈高壓，活動后氣短明顯，嚴重影響生活質量。

本研究系統復習了1997年5月至2017年5月，20年間國內外發表的涉及冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA相關文獻，僅在近5年內有2例個案報道。考慮是由于①既往TA診斷的“金指標”是動脈造影，但因為有創且受操作人員技術影響開展不廣泛；②并非所有的TA患者常規行冠狀動脈及肺動脈的影像學檢查，使得無相關臨床癥狀的冠狀動脈，肺動脈受累的TA患者被漏診；因此TA患者中冠狀動脈和肺動脈受累的實際比例可能遠高于研究報道的比例。

TA患者早期無特異性臨床癥狀及體征，即使冠狀動脈、肺動脈受累也多隱匿進展，病變初期臨床提示不多。雖然有文獻報道TA單純冠狀動脈或單純肺動脈受累的病例，但也有學者認為這僅是全身多發大動脈受累的階段表現之一，隨著TA早期診斷技術的普及或隨診時間延長，終能發現全身廣泛受累的證據。TA血管受累以頭臂動脈型和廣泛型最多見，約80%的患者有兩個部位以上的動脈受累[12]。我們報道及文獻復習中的4例冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，均合并全身其他大動脈受累，說明冠狀動脈、肺動脈同時受累提示TA病變已非常廣泛。這時患者不僅有勞力性胸痛，活動后氣短，咳嗽咯血等冠狀動脈、肺動脈受累的癥狀；還有頭暈乏力、脈搏減弱或無脈、受累血管局部可聞及血管雜音、雙上肢收縮壓差>10mmHg等TA常見的臨床特點,可為臨床提供更多診斷線索。

TA缺乏特異性血清標志物檢查，雖然有研究認為腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、RANTES 等生物學指標可能反映TA病變活動更敏感[13-14]，但目前臨床上還是以ESR、CRP作為判定TA活動性的重要指標。我們報道及文獻復習中的4例冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，ESR、CRP均有不同程度的升高，規范免疫抑制治療后，ESR、CRP可恢復正常。說明TA的炎性活動不僅僅出現在疾病早期，而是貫穿于疾病全過程，反復發生。冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，病變廣泛，多屬晚期，也存在炎性活動。

TA主動脈及其分支包括冠狀動脈受累屬左心系統疾病，而肺動脈受累首先影響右心功能。超聲心動圖是簡單易行的篩查心臟大血管病變的臨床檢查。我們報道的2例患者，超聲心動圖檢查左室舒張末期內徑、右室前后徑、流出道內徑均增大；左、右心腔的瓣膜二尖瓣、主動脈瓣及三尖瓣均同時受累；均合并室壁運動減弱。提示TA患者如左、右心均擴大，并伴有室壁運動減弱時，應考慮冠狀動脈、肺動脈同時受累的可能。

影像學檢查是TA診斷的必要條件，目的是明確病變動脈的部位和解剖特點，判斷疾病的活動性。傳統影像學方法動脈血管造影能準確地顯示血管的狹窄、閉塞或擴張，但由于是有創檢查，且無法直接觀察血管壁形態學和炎癥的情況，目前逐步被其他影像學檢查所替代。近年來，主要采用的檢查手段包括CTA、MRA、彩色多普勒超聲和PET/CT，對于大動脈炎的診斷具有較高的敏感性和特異性。MRA、PET/CT和彩色多普勒超聲能同步評估管壁增厚、水腫等炎癥活動情況和狹窄程度，也用于TA的隨訪觀察[15]。

TA冠狀動脈受累的影像學提示病變位于冠狀動脈開口及近段，系主動脈根部炎癥延伸至冠狀動脈開口所致，病變呈均勻攣縮樣變細；TA肺動脈受累的影像學表現為肺血管多發狹窄、扭曲、管腔變細和擴張并存、管壁增厚、管腔呈鼠尾狀改變，單側多見，右側肺動脈受累多于左側，可能與右肺動脈緊鄰升主動脈，升主動脈的炎性病變更易直接侵犯右肺動脈主干有關。我們報道及文獻復習中的4例冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者病變均好發冠狀動脈左、右主干開口且右肺動脈受累嚴重，與冠狀動脈、肺動脈分別受累的TA文獻報道相似[16-17]。

激素及免疫抑制劑治療是控制TA疾病活動性的關鍵，TA的炎癥活動性個體表現差異很大，部分患者有自限性，并不需要長期抗炎治療，但另有部分患者的炎癥可能持續幾年甚至終生，需要長期正規的抗炎治療。對該病活動性的評估，是臨床上決定是否用激素或者免疫抑制劑的主要依據。我們報道的2例冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，明確診斷后均給予規范的激素免疫抑制劑的治療，例1患者治療2個月后電話隨訪癥狀好轉；例2患者經過3個月規范治療，不僅臨床癥狀改善，ESR、CRP降至正常，BNP及肺動脈壓力也有明顯下降，基本恢復正常。進一步證實冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者雖然各血管病變以狹窄閉塞為主，提示病程較長，但仍存在活動性病變，激素及免疫抑制劑的規范治療可以明顯改善臨床癥狀。

有研究[18]對TA患者進行2年的隨訪發現，糖皮質激素聯合環磷酰胺治療可以緩解血管炎癥，但是血管壁增厚和管腔狹窄未改善，特別是難治和復發患者存在血管病變持續性進展和出現新的血管病變。因此，如何有效控制炎癥和阻止血管壁重塑與破壞成為目前治療的難點和焦點。近年來，生物制劑TNF拮抗劑、IL-6受體阻斷劑和CD20單克隆抗體逐漸被應用于治療難治和復發性TA；而血管狹窄病變的介入及手術治療則是改善臟器缺血的首選。

TA累及冠狀動脈患者由于多為開口受累，臨床保守治療效果不佳，多死于心臟事件[19]，故多數學者建議應盡早進行血管重建治療[20]。手術時機最好以大動脈炎非活動期為宜，活動期手術靶血管再狹窄的風險大大增加；但是如果冠狀動脈狹窄非常嚴重，患者反復發作嚴重的心絞痛，藥物治療效果不佳，甚至血流動力學不穩定，即使在大動脈炎活動期也應考慮盡早手術，以免發生心臟意外事件。但術前必須給予糖皮質激素及免疫抑制劑治療，以抑制炎癥活動進展，減少術后再狹窄的風險。因病變多位于冠狀動脈開口，且狹窄嚴重，故冠狀動脈介入手術風險很高，如操作不當有可能導致心跳驟停。TA累及冠狀動脈現多主張首選外科治療,主要包括冠狀動脈旁路移植術和經主動脈冠狀動脈內膜切除術，藥物支架可作為一種潛在可行的血運重建方案 但遠期效果仍需更多證據證實。例2患者為冠狀動脈左主干開口病變，雖激素免疫抑制劑治療后癥狀改善，但仍有心血管事件發生的風險，故我們建議盡早冠狀動脈旁路移植手術。

TA累及肺動脈治療方法的選擇取決于血管狹窄所致患者缺血程度和疾病活動程度，活動期的患者應先口服激素治療，病變處于穩定期后再考慮行介入治療。TA合并嚴重肺動脈狹窄，藥物治療效果不肯定，預后較差。近年來，經皮介入治療(球囊成形術和支架置入術)可以快速有效地減低肺動脈壓力，但介入術后更應積極控制原發病和避免血栓形成，以免造成血管再狹窄再次出現肺動脈壓力的升高[18]。

對于冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，內科治療不滿意或有心血管事件隱患時，應盡早考慮介入或手術治療。但此時患者心肺功能多已受損嚴重，手術風險大。介入治療后有效抗凝是預防再狹窄的關鍵，但冠狀動脈、肺動脈同時受累的TA患者，抗凝治療可能要面臨阿司匹林、波立維及華法林三聯治療，出血風險相應增加。目前國內尚無冠狀動脈、肺動脈同時受累TA的非藥物治療報道；國外也僅檢索到2例[1-2]。 1例患者強的松15mg,2次/d，口服治療穩定后，行左乳動脈冠狀動脈搭橋術，手術順利無隨訪。另1例患者服用高劑量的強的松，硫唑嘌呤，阿司匹林，他汀類以及擴血管藥物2個月， ESR、CRP均降至正常，隨訪超聲心動圖顯示左心室收縮功能和左心室舒張功能均有相似程度的增加，但患者癥狀未改善。由于患者本人拒絕手術，故同期先后行冠狀動脈左主干藥物洗脫支架置入，右肺動脈球囊擴張并支架置入及左肺動脈單側球囊擴張術。術后繼續口服激素免疫抑制劑治療，右心功能明顯改善，無心絞痛發作。提示臨床只有術前術后積極治療控制TA炎癥的活動程度，才能降低術后再狹窄的風險。

TA由于其受累血管不同臨床表現多樣，冠狀動脈、肺動脈者同時受累的TA患者一般病程長，血管病變廣泛并多處于炎癥活動期，確診時常已發生失代償性心肺功能損害，心血管事件發生率高。因此應提高臨床醫師對該病的早期診斷意識，及時完善全面的影像學檢查，明確是否有冠狀動脈和肺動脈受累，及早規范激素免疫抑制劑治療，內科治療不滿意或有心血管事件隱患時，應盡早考慮介入或手術治療，改善預后。