高尿酸血癥對35歲以下青年非吸煙人群冠心病發生的影響

呂 賽 周玉杰 劉 巍 劉宇楊 王建龍

隨著人們生活節奏加快，精神壓力增大等因素，青年冠心病的發病率呈逐漸上升趨勢[1]。既往關于吸煙與青年冠心病發生的關系研究較多，且明確表明吸煙是青年冠心病發生的很強的獨立危險因素[2-3]。然而，關于青年非吸煙人群中冠心病發生的危險因素研究較少。近年來高尿酸血癥與冠心病的關系日益受到關注。研究顯示高尿酸血癥能夠通過多種機制如刺激血管收縮，參與炎癥反應，引起氧化應激和內皮功能受損等導致冠心病的發生[4-6]。因此本文旨在青年非吸煙人群中進一步研究非傳統因素高尿酸血癥對于冠心病發生的影響。

資料與方法

1.研究對象 入選于2005年1月至2015年12月,因胸痛在北京安貞醫院入院并且行冠狀動脈造影檢查的18～35歲青年非吸煙患者393例。病例排除標準：①患腫瘤、痛風、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、心力衰竭、嚴重肝腎功能損害(估算腎小球濾過率<60mL·min-1·1.73m-2)的患者；②入院前應用過對于尿酸水平有影響的利尿劑或降壓藥物者(氯沙坦鉀氫氯噻嗪片、復方鹽酸阿米洛利片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片)。所有病例的采集來源于患者的原始病例，對于部分病史不全的患者通過電話方式進行隨訪。

2.臨床資料采集 包括對年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、嗜酒史及家族史等相關病史的采集。由一名臨床醫師通過病案管理系統采集、錄入臨床信息，由經驗豐富的上級臨床醫師進行校正。避免了觀察偏性的發生。高血壓參照2010年高血壓防治指南，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，有2次增高即收縮壓≥140mmHg (1mmHg=0.133kPa)和/或舒張壓≥90mmHg；或既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物者[7]。糖尿病參照1999年WHO的2型糖尿病診斷標準，有癥狀的患者加上空腹血糖≥7.0mmol/L、行糖耐量實驗(OGTT)血糖≥11.1 mmol/L、或隨機血糖≥11.1 mmol/L，若無癥狀，需測兩次血糖；或既往有糖尿病病史者[8]。根據2016年《中國成人血脂異常防治指南》，TC≥6.2mmol/L, TG≥2.3mmol/L，LDL-C≥4.1mmol/L, HDL-C<1.0mmol/L可定義為血脂異常[9]。父母或兄弟姐妹等一級親屬患有冠心病定義為冠心病家族史。

3.生物化學指標檢測 患者禁食12h后，第一天入院時，采集空腹靜脈血。TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖水平、尿酸水平測定應用生化分析儀。均由經驗十分豐富的檢驗醫師進行采集。高尿酸血癥的診斷標準為男性血尿酸水平超過420μmol/L，女性血尿酸水平超過357μmol/L[10]。

4.冠狀動脈造影 采用常規投照體位分別對左右冠狀動脈造影。左冠狀動脈至少4個投照體位，右冠狀動脈至少2個投照體位。將冠狀動脈主要分支中至少有一處管腔狹窄≥50%或臨床診斷為急性心肌梗死的患者列為冠心病組。將無管腔狹窄或任意管腔狹窄均<50%的患者列為非冠心病組。

5.統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，計數資料以頻數(率)表示。單因素分析中，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示, 采用秩和檢驗。采用Logistic回歸模型分析高尿酸血癥與冠心病發生的關系。以P<0. 05為差異有統計學意義。

結 果

1.高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組基線特征的比較 入選患者共393例，平均年齡(31.6±3.7)歲，其中男性所占比例為83.5%。高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組相比，男性、高血壓比例、體質量指數(BMI)、血肌酐水平、TG、HDL-C水平,差異具有統計學意義(P<0.05)，而冠心病家族史、糖尿病史比例、LDL-C水平、TC水平,差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組基線特征的比較

2.冠心病組與非冠心病組高尿酸血癥及血尿酸水平比較 冠心病組共246例，非冠心病組共147例。冠心病組血尿酸水平高于非冠心病組，差異具有統計學意義[(376.04±91.63)vs.(354.62±82.71)μmol/L,P=0.02]。冠心病組高尿酸血癥比例高于非冠心病組，差異具有統計學意義(33.5%vs.19.4%，P<0.01，表2)。

3.冠心病組與非冠心病組臨床資料比較 冠心病組合并冠心病家族史、糖尿病史多于非冠心病組(P<0.05)。冠心病組BMI水平高于非冠心病組，差異具有統計學意義(P<0.01)。冠心病組HDL-C水平低于非冠心病組，差異具有統計學意義(P<0.01)。而高血壓病史、飲酒史在兩組間差異無統計學意義。詳見表3。

表2 兩組患者高尿酸血癥及血尿酸水平比較

表3 兩組臨床資料比較

4.高尿酸血癥與冠心病發生的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析結果顯示，高尿酸血癥是冠心病發生的獨立相關危險因素(OR=1.846，95%CI=1.086，3.140，P=0.024)。傳統因素HDL-C水平是冠心病發生的獨立相關保護因素(OR=0.964，95%CI=0.938，0.990，P=0.008)。詳見表4。

表4 高尿酸血癥與冠心病發生的Logistic回歸分析

討 論

本文在因胸痛于我院入院且行冠狀動脈造影檢查的18～35歲青年非吸煙人群中進行研究，結果表明冠心病組中高尿酸血癥比例，血尿酸水平均高于非冠心病組。盡管高尿酸血癥組與血尿酸水平正常組兩組間一些基線資料不平衡，我們進一步應用了多元回歸分析校正其它對于冠心病有影響的因素的作用，得出了高尿酸血癥為冠心病的獨立危險因素。高尿酸血癥相對于血尿酸水平正常組，冠心病發生風險增加0.846倍。非傳統因素高尿酸血癥是唯一的冠心病發生的危險因素，而并非高血壓、高血糖，說明在青年非吸煙人群中，高尿酸血癥對于冠心病的發生起著十分重要的作用。一項關于年齡在20～50歲間的絕經前女性血尿酸水平與冠心病發生關系的橫斷面研究顯示，血尿酸水平與冠心病發生顯著相關(P=0.013)。并且，高尿酸血癥是冠心病發生的獨立預測因子(OR=1.51，95%CI=1.11，2.53，P=0.05)[11]。另一項關于平均年齡為(40±4)歲的人群中(CARDIA數據庫)血尿酸水平與亞臨床冠狀動脈粥樣硬化關系的研究顯示，無論男性、女性，冠狀動脈鈣化(即亞臨床冠狀動脈粥樣硬化的指標)的發生和嚴重程度與血尿酸水平直接相關，支持假說即：血尿酸可能獨立于傳統危險因素參與動脈粥樣硬化的病理過程[12]。一項由786例年齡<45歲的早發冠心患者群參加的研究顯示，血尿酸水平>476μmol/L時，3支病變發生風險增加(OR=2.345,95%CI=1.335～4.119)[13]。

在冠心病動脈粥樣硬化形成的過程中，尿酸直接促進動脈粥樣硬化的形成并加速其發展，其機制除了眾所周知的尿酸鹽結晶的作用以外，開始出現這樣的結論，也就是非結晶的可溶性尿酸也有組織損傷這方面的作用[14-15]。同樣的結論也延伸到無癥狀的高尿酸血癥[16-19]。研究表明，腎尿酸鹽-陰離子交換轉運器URAT-1可使尿酸穿透內皮細胞，尿酸的作用從抗氧化劑變成了一個強大的助氧化劑[20]。并且，尿酸刺激的趨化因子如單核細胞趨化蛋白-1和炎癥標志物能夠通過引發炎癥并激活免疫反應引起冠心病[16, 21]。

同時，我們發現HDL-C是冠心病發生的保護因素，隨著HDL水平的升高，冠心病的發生風險下降0.036倍。冠心病主要原因是動脈粥樣硬化，而HDL-C作為其中“好”的膽固醇，具有逆轉運膽固醇、抗氧化及保護血管內皮的作用,從而抑制了冠心病的發病及進展[22-23]。本研究發現HDL水平在冠心病組中降低，并且低HDL水平與冠心病發生顯著相關，說明HDL-C對于青年非吸煙人群冠心病的發生亦具有保護作用。

≤35歲的人群有時會被定義為非常年輕的群體(very young)[24]。本文將年齡上限下調至35歲，得出結論，即高尿酸血癥與35歲以下青年非吸煙人群中冠心病發病顯著相關。希望對于非吸煙的更早發冠心患者群的危險因素有進一步的認識。既往一項由5 115例18～30歲的健康青年人參與的研究顯示，血尿酸濃度在男性中大于女性，在兩種性別中血尿酸水平隨著時間都有上升，并且與代謝指標的惡化相關。在調整了人口統計學和生活方式的因素以后，心血管疾病的發生率和基礎尿酸水平呈正相關。而由于傳統心血管疾病危險因素的同時作用，這種正相關性在全模型中并不顯著[25]。

擬診冠心病的青年非吸煙患者，血生化指標檢測結果顯示，冠心病組與非冠心病組之間高尿酸血癥比例、血尿酸水平差異具有統計學意義，且發現高尿酸血癥為冠心病的獨立危險因素，提示其對于非吸煙青年人冠心病的診斷有參考價值，在臨床工作中應給予關注。

對于青年非吸煙人群，從冠心病預防角度而言，應對高尿酸血癥予以重視。對于這部分人群，臨床醫生應進一步指導患者注意飲食習慣，包括食用低嘌呤飲食，戒酒以控制尿酸水平在正常范圍內，積極控制可控因素，以預防冠心病的發生，具有重要的社會意義。