雷米普利對急性心肌梗死直接經皮冠狀動脈介入術后非罪犯病變進展的抑制作用

王 健 柳景華 王長華 王韶屏 王 平 鄭 澤 秦宇君 王雪杰 何松原

雖然急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)直接經皮冠狀動脈介入治療(pertaneous coronary intervention,PCI)可挽救瀕死心肌，降低心血管事件，改善患者的預后。但本課題組的前期臨床研究顯示，急性STEMI患者直接PCI后非罪犯病變可能發生不穩定性變化，且非罪犯病變的不穩定變化被認為是目前急性心肌梗死直接PCI術后影響預后的重要因素[1]。本課題組的前期基礎研究顯示，非罪犯病變進展主要是由于急性心肌梗死時兒茶酚胺水平增加，并通過血管緊張素II-MAPK-Cx43通路導致非罪犯病變平滑肌細胞增生所致。因此，本研究擬臨床觀察血管緊張素轉化酶抑制劑雷米普利是否能對非罪犯病變進展具有抑制作用，以指導臨床實踐。

資料與方法

1.一般資料 順序入選2010年1月至2013年12月,在安貞醫院心內科病房成功接受罪犯血管直接PCI治療的急性STEMI患者200例，其中男性127例，女性73例,年齡28～75歲，平均(60.1±11.3)歲。急性STEMI 的診斷采用國際通用診斷標準[2]。(1)入選患者必須同時具備：①缺血性胸痛發作<12 h；②冠狀動脈造影能夠確定罪犯病變，該血管閉塞或高度狹窄，PCI方法能夠處理，非罪犯病變狹窄程度<70%，無需PCI干預；③無抗凝、抗血小板治療禁忌證。

(2)主要排除標準：既往梗死相關動脈(infarct-related artery, IRA)接受過PCI治療(n=3)，KIlip分級≥3級(n=3)，左或右束支傳導阻滯(n=4)，梗死相關動脈過度迂曲或嚴重鈣化(n=5)，左心室射血分數<35%(n=5),無臨床和造影隨訪(n=10)，直接PCI術后住院期間死亡(n=4)，直接PCI術后2周內死亡(n=3)(以排除亞急性支架內血栓)，因罪犯病變再狹窄行再次PCI術(n=17)。

2.方法 所有患者術前開始口服阿司匹林300mg，繼之100mg/d；術前口服氯吡格雷600mg負荷量，繼之75mg/d，連服9～12個月；同時服用降脂、擴冠藥物。術中給予低分子肝素或普通肝素4 000～10 000u，術后給予低分子肝素(0.5～0.75mg/kg,1次/12h)皮下注射5～7d或普通肝素600～800u/h維持靜脈點滴48h，繼之低分子肝素(0.5～0.75mg/kg,1次/12h)皮下注射5～7d。采用Judkins造影方法行冠狀動脈造影檢查，按美國心臟病學院/美國心臟學會(ACC/AHA)標準[2]對病變分型，應用血栓抽吸導管(DIVER CE)對含血栓病變行血栓抽吸，常規方法在罪犯病變置入支架。手術成功指殘余狹窄<20%，心肌梗死溶栓治療試驗(thrombolysis in myocardial infarction trial,TIMI)分級血流III級且無急性并發癥(死亡、心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植術)，住院期間無嚴重心臟事件(心源性死亡、心肌梗死和再次血運重建術)。根據出院時雷米普利(瑞泰，賽諾菲(北京)制藥有限公司)的劑量是否超過2.5mg/d分為：(a)大劑量組(2.5～10mg/d)；(b)小劑量組(1.25～2.5mg/d)[3-4]。

3.觀察指標 12個月因非罪犯病變進展行再次血管重建率，以及患者的臨床及造影特點。并對患者的血清兒茶酚胺水平(腎上腺素和去甲腎上腺素)和C反應蛋白水平進行測定。

通過心電圖和冠狀動脈造影來確定罪犯病變。采用定量冠狀動脈造影方法(QCA)對初次造影和隨訪造影結果進行分析。根據病變類型把罪犯病變分為簡單病變(A或B1型病變)和復雜病變(B2或C型病變)。

4.統計學方法 采用SPSS13. 0軟件。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料間的比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier方法；變量之間的相關分析采用Pearson相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.200例患者完成臨床及造影隨訪 大劑量組患者87例(男性56 例，女性31例)，其中6例患者(男性4例，女性2例)因非罪犯病變進展行再次PCI治療；小劑量組患者113例(男性72例，女性41例)，其中20例患者(男性13例，女性7例)因非罪犯病變進展行再次PCI治療。大劑量組患者因非罪犯病變進展行再次PCI率低于小劑量組患者(6.9%vs.17.7%,P<0.05)。

2.兩組患者[大劑量組(87例，男性56例，女性31例)，小劑量組(113例，男性72例，女性41例)]基線特征方面，在年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往CABG、β受體阻滯劑、他汀類降脂藥、心率、收縮壓、LVEF、血清兒茶酚按水平，血清LDL-C，血清CRP，血清cTnI 峰值，發病至再灌注時間，MBG 0-1，預擴張率，含血栓病變率，≥2支血管病變率，側支循環發生率，罪犯病變長度，復雜病變率，基線狹窄程度等方面均無顯著性差異(P均>0.05)，而在隨訪狹窄程度和再次PCI率方面的差異具有顯著性(分別P<0.0001，P<0.05，表1)。非罪犯病變再次PCI的26例患者中，12例患者急性STEMI患者非罪犯病變狹窄程度為50%～70%，8例患者狹窄程度為零～50%。6例患者非罪犯病變無狹窄。兩組患者的無事件生存率比較顯示，大劑量組患者的無事件生存率顯著高于小劑量組患者(P<0.05，圖1)。

表1 兩組患者的臨床和造影基線特征

注：兩組比較，*P<0.05

圖1 兩種劑量組患者的無事件生存率比較

3.在非罪犯病變基線病變類型方面，大劑量隨訪正常組，大劑量再次PCI組，小劑量隨訪正常組，小劑量再次PCI組患者A、B1、B2和C型病變分別為[45(56%),25(31%),6(7%)和5(6%)]，[2(33%)，2(33%)，1(17%)和1(17%)]，[45(48%)，28(30%)，12(13%)，8(9%)]和[7(35%)，7(35%)，4(20%)，和2(10%)]。四組患者在非罪犯病變基線病變類型方面均差異無統計學意義(表2)。

表2 非罪犯病變基線病變類型[n(%)]

4.12個月生物標志物及ACEI用量隨訪結果，隨訪正常組和再次PCI組在血清E水平，血清NE，血清CRP水平，和ACEI用量方面具有顯著性差異，(分別P<0.0001，P<0.0001，P<0.001，P<0.0001)。而在血清LP(a)水平(P=0.17)，血清LDL-C水平(P=0.48)，血清TG水平(P=0.32)，血清HDL-C水平(P=0.15)，和血清低HDL-C比率(P=0.67)方面差異均無統計學意義(表3)。

表3 生物標志物及ACEI用量隨訪結果

5.隨訪正常組和再次PCI組患者非罪犯病變狹窄程度變化和臨床相關因素的相關性分析結果顯示，血清E水平(r=0.94，P<0.0001)、血清NE水平(r=0.95，P<0.0001)和血清CRP水平(r=0.89，P<0.0001)和非罪犯病變狹窄程度成顯著正相關；而ACEI用量和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著負相關(r=-0.97，P<0.0001，表4)。

表4 影響非罪犯病變狹窄程度變化的相關性分析

討 論

目前認為急性STEMI患者針對罪犯血管的直接PCI術可顯著降低患者的心血管事件發生率，改善患者的預后。但是臨床上40%～65%的急性心肌梗死合并有3支血管病變，這類患者罪犯血管直接PCI術后的隨訪研究顯示，非罪犯病變由臨界病變逐漸發展為嚴重病變，非罪犯病變的病變會逐步加重，并由穩定性斑塊變轉變為不穩定性斑塊，導致心血管不良事件發生率增加，成為急性心肌梗死直接PCI術后死亡的一個重要原因[1]。

目前，有關急性STEMI患者非罪犯病變方面的研究較少。2002年，Hanratty 等[5]對548例行直接PCI的急性STEMI患者的非罪犯病變進行了造影隨訪研究顯示，急性STEMI發病時非罪犯病變的狹窄程度較后期造影隨訪時顯著加重，提示炎癥和痙攣機制可能參與急性STEMI發病時非罪犯病變的狹窄。2010年，Tsiamis等[6]對117例接受PCI治療的急性冠狀動脈綜合征患者的非罪犯病變進行了造影隨訪研究，結果顯示術后3個月非罪犯病變逐漸加重、趨于不穩定，并且證實急性心肌梗死為非罪犯病變逐漸加重的獨立預測因素。2014年，Wang等[7]對急性心肌梗死直接PCI后非梗死相關動脈病變進展進行了隨訪研究，結果顯示非梗死相關動脈病變進展是急性心肌梗死直接PCI后影響預后的主要因素，炎癥和應激機制參與了非梗死相關動脈病變進展。

本研究對200例急性STEMI患者直接PCI治療后臨床隨訪12個月結果顯示，200例患者完成臨床及造影隨訪。大劑量組患者因非罪犯病變進展行再次PCI率低于小劑量組患者(6.9%vs. 17.7%,P<0.05)。顯示大劑量雷米普利可能抑制非罪犯病變進展。兩組患者(大劑量組和小劑量組)在年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往CABG、β受體阻滯劑、他汀類降脂藥、心率、收縮壓、LVEF、血清兒茶酚按水平，血清LDL-C，血清CRP，血清cTnI 峰值，發病至再灌注時間，MBG 0-1，預擴張率，含血栓病變率，≥2支血管病變率，側支循環發生率，罪犯病變長度，復雜病變率，基線狹窄程度等方面均無顯著性差異(均P>0.05)，而在隨訪狹窄程度和非罪犯血管病變再次PCI率方面的差異有統計學意義(分別P<0.0001，P<0.05,表1)。提示大劑量雷米普利可能會抑制非罪犯血管病變進展，其機制可能為抑制血管緊張素II-MAPK-Cx43通路，從而抑制非罪犯血管病變進[7]。兩種劑量組患者的無事件生存分析顯示，大劑量組的患者無事件生存率要優于小劑量組患者，提示大劑量雷米普利對改善這類患者的預后可能有益。

在非罪犯病變基線病變類型方面，大劑量隨訪正常組，大劑量再次PCI組，小劑量隨訪正常組，小劑量再次PCI組患者在非罪犯病變基線病變類型方面均差異無統計學意義(表3)。提示病變類型可能不是非罪犯病變進展的影響因素。

12個月生物標志物及ACEI用量隨訪結果顯示，隨訪正常組和再次PCI組在血清E水平，血清NE，血清CRP水平，和ACEI用量方面具有顯著性差異。說明血清兒茶酚按水平、炎癥嚴重程度和ACEI用量可能影響了非罪犯病變進展[8-10]。

而在血清LP(a)水平，血清LDL-C水平，血清HDL-C水平，和血清低HDL-C比率方面均無顯著性差異。說明血脂水平的差異可能不是非罪犯病變進展的影響因素。

隨訪正常組和再次PCI組患者非罪犯病變狹窄程度變化和臨床相關因素的相關性分析顯示，血清E水平(r=0.94，P<0.0001)、血清NE水平(r=0.95，P<0.0001)和血清CRP水平(r=0.89，P<0.0001)和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著正相關；而ACEI用量和非罪犯病變狹窄程度變化成顯著負相關(r=-0.97，P<0.0001)。說明血清兒茶酚按水平、炎癥程度可能是非罪犯病變進展的重要影響因素[7-8]。大劑量ACEI類藥物可能有助于延緩非罪犯病變進展。