聯合藥物治療在冠狀動脈粥樣硬化患者治療過程中的應用狀況及療效觀察

王建龍 王志堅 史冬梅 劉宇楊 趙迎新 秦 政 楊麗霞 成萬鈞 周玉杰

冠心病是影響人類健康的重要疾病。目前關于冠心病患者的治療策略均是針對冠狀動脈狹窄程度超過50%的患者。對于狹窄程度<50%的冠狀動脈病變，通常被認為不會明顯阻塞冠狀動脈血流造成心肌缺血，患者常常被診斷為“冠狀動脈粥樣硬化”。此部分患者常被認為預后良好，無進一步治療的必要，因此常被排除在大樣本臨床試驗之外，關于冠心病的專業指南中也并無有關此類患者的治療建議。然而，近期多項研究結果顯示，冠狀動脈粥樣硬化患者盡管臨床預后優于冠心病患者，但其事件發生率明顯高于冠狀動脈正常的患者[1-3]。早期的幾項回顧性研究顯示，將近50%的急性心肌梗死發生于中度狹窄而非重度狹窄病變[4-5]。冠狀動脈粥樣斑塊的易損性較管腔阻塞程度更能決定患者的臨床預后[6]。

藥物治療在冠心病患者管理中占據重要的地位。大量臨床研究均證實針對同一患者不同危險因素的聯合藥物治療(combined medical therapy，CMT)可明顯改善冠心病患者的預后[7-8]。在穩定型心絞痛患者中，CMT和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的臨床預后并無顯著區別[7-8]。然而，目前關于CMT的臨床證據均源于具有中重度以上狹窄病變的冠心病患者。而冠狀動脈粥樣硬化的患者接受CMT的普及程度，以及CMT是否改善其預后，目前仍未見報道。本研究以我院接受冠狀動脈造影的患者為研究人群，對比具有冠心病危險因素的冠狀動脈造影正常、冠狀動脈粥樣硬化及冠心病患者CMT應用狀況及其在臨床預后中的作用，以為冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床管理提供新的思路。

資料與方法

1.研究對象 我們連續入選我科2012年1月至2012年10月,因胸痛癥狀接受擇期冠狀動脈造影的患者共1 490例。所有患者根據冠狀動脈造影結果分為三組：A組：心外膜冠狀動脈(左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈)或其主要分支血管至少，一處造影管徑狹窄程度超過50%；B組：心外膜冠狀動脈或其主要分支血管至少一處發現<50%的狹窄病變，但無超過50%病變；C組：冠狀動脈造影未見狹窄征象的患者。

2.資料收集 通過病例查閱收集患者住院期間的基線資料、合并癥及出院時CMT情況。所有患者的臨床用藥情況分別在出院即刻、出院后1個月及每6個月進行隨訪。隨訪內容包括臨床用藥情況及臨床事件。我們排除了既往有明確心肌梗死或血管重建治療史(PCI或冠狀動脈旁路移植術)的患者。

3．定義和臨床終點 CMT定義為患者具有應用以下四類藥物：至少一種抗血小板藥物(阿司匹林或噻吩類藥物)、他汀、β受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-I)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)適應證且合理應用以上藥物。研究的終點為隨訪期間的主要不良心血管事件(MACE)，即死亡、心肌梗死、血運重建的復合終點事件。

4.統計學分析 采用SPSS 16.0軟件包進行數據分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較用方差分析；計數資料組間比較用采用χ2檢驗或Fisher’s檢驗。事件累積發生率采用Kaplan-Meier曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗。為校正冠心病和冠狀動脈粥樣硬化患者合并危險因素的差異，我們采用Cox多因素回歸模型計算CMT獨立的風險比(HR)和95%可信區間(CI)。由于CMT情況在臨床隨訪中可能會發生變化，因此對于CMT對臨床終點的影響，我們采用時間相依共變量(Time-varying variable)的方法處理Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.冠狀動脈粥樣硬化患者的比例及伴隨危險因素 在接受冠狀動脈造影的1 490例患者中，716例(48.1%)患者被發現至少1處狹窄超過50%的病變而診斷為冠心病，其中408例(57.0%)接受了冠狀動脈介入治療，97例(13.5%)接受了冠狀動脈移植治療，剩余211例(29.5%)患者接受了藥物治療。448例(30.1%)患者被發現至少一處<50%的狹窄而被診斷為冠狀動脈粥樣硬化。剩余326例患者(21.9%)冠狀動脈造影未見狹窄征象。三組患者的基線資料見表1，可見隨著狹窄程度的加重，患者的年齡逐漸增加，女性比例逐漸降低，糖尿病、高血壓、吸煙等危險因素的比例均逐漸升高。

表1 三組冠心病患的基線資料

注: eGFR: 估測的腎小球率過濾

2.冠狀動脈狹窄程度與臨床預后 在最長3年的隨訪中(中位隨訪事件18.6個月)，共119例患者發生了MACE。隨著冠狀動脈狹窄程度的家中，患者MACE的發生率逐漸增加(正常、冠狀動脈粥樣硬化及冠心病患者分別為0.9%、5.4% 和11.0%，P<0.001，表2，圖1)。對MACE單個事件的比較顯示，冠狀動脈狹窄程度不僅與再次血運重建相關，且與死亡和心肌梗死等“硬”終點顯著相關。

表2 隨訪期間各組患者MACE發生率[n(%)]

圖1 三組患者MACE累積發生率

3.CMT在不同冠狀動脈狹窄程度的患者中的作用 如表3所示，冠狀動脈正常及冠狀動脈粥樣硬化的患者出院即刻CMT率明顯低于阻塞性冠心病患者(分別為95.1%、98.2%和99.4%，P<0.001)，且該狀態持續至出院后1年。在應用Cox多因素模型校正其它危險因素后，CMT可顯著降低冠心病患者隨訪期間MACE的風險(HR：0.72，95%CI：0.62 ～ 0.84，P=0.002，圖2)。盡管CMT在冠狀動脈粥樣硬化中也顯著降低MACE的風險，但其降低幅度明顯減小(HR：0.87，95%CI：0.76～0.99，P=0.046)。在冠狀動脈正常的患者中，CMT并不是影響MACE的獨立因素(HR：0.94，95%CI：0.28～3.16，P=0.642)。交互作用檢驗顯示CMT和冠狀動脈狹窄程度分類之間存在顯著的交互作用(P=0.038)。

表3 出院即刻及隨訪期間各組患者CMT比例[n(%)]

圖2 CMT在三組患者中MACE的Cox模型分析結果

討 論

本研究主要發現，隨著患者冠狀動脈狹窄程度的加重，其合并危險因素的比例增加，MACE、死亡、心肌梗死和血運重建的風險均顯著增加。冠心病患者CMT的比例明顯高于冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈正常的患者。在冠心病和冠狀動脈粥樣硬化患者中，CMT均可降低患者的MACE風險，但隨著冠狀動脈狹窄程度的減輕，CMT的優勢逐漸減弱。

目前的冠心病治療指南主要針對冠狀動脈嚴重狹窄的阻塞性冠心病患者，其治療手段多樣，包括藥物治療、介入手術甚至是藥物球囊[10]，但僅具有狹窄病變(<50%)的冠狀動脈粥樣硬化患者近年來也逐漸受到重視。大量研究顯示，盡管冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床預后優于冠狀動脈狹窄(> 50%)患者，但其并非完全“良性”病變，其事件發生率明顯高于冠狀動脈正常的患者[1-3]。早期的回顧性研究顯示，近50%的心肌梗死發生于輕中度狹窄病變[4-5]。近期應用光學相干成像的研究也顯示，雖然重度狹窄病變的易損斑塊比例明顯高于輕中度狹窄，但易損斑塊在輕中度狹窄中的絕對數量高于重度狹窄[11]。除了粥樣斑塊本身以外，這些沒有發現阻塞性狹窄病變但有胸痛癥狀的患者可能有其他機制的異常，包括內皮功能異常、冠狀動脈痙攣、微循環異常等[12]。這些均提示，冠狀動脈粥樣硬化患者其實是一個被忽略的中危人群。而對于此類患者，除了治療其它伴隨疾病以外，目前并沒有明確的指南建議可以借鑒。患者多數被告知“沒有冠心病”，而并未得到規范的治療和隨訪。

我們的研究也顯示，冠狀動脈造影未發現冠狀動脈狹窄(> 50%)冠心病的患者比例占到超過50%，而近1/3的患者診斷為“冠狀動脈粥樣硬化”。盡管冠狀動脈粥樣硬化患者的事件發生率低于冠心病患者，但其明顯高于冠狀動脈正常的患者，提示這部分患者仍具有一定的風險性。

合理CMT的藥物治療是冠心病治療的基石。早起的COURAGE研究顯示，穩定性心絞痛患者PCI與CMT相比并不能顯著降低再次血運重建以外的硬終點的風險[7-8]。近期的研究也顯示，接受CMT與未接受CMT的患者相比，臨床預后明顯改善[8-9]。但目前關于CMT的研究多集中于冠心病患者。本研究通過對冠心病、冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈正常的患者，顯示合理的CMT在冠狀動脈粥樣硬化患者中同樣可改善臨床預后。這提示，即使患者冠狀動脈造影未發現超過50%的冠狀動脈狹窄，合理的聯合藥物治療和規范的患者管理同樣重要。同時，我們的研究也發現，在這部分患者中，CMT的比例明顯低于冠心病患者，提示這部分人群并未得到臨床醫師的足夠重視。

盡管本研究僅為單中心觀察性研究，但研究建立在較大樣本和長期隨訪的基礎上，對臨床實踐具有一定的指導價值。本研究的結果提示，具有輕中度狹窄病變的冠狀動脈粥樣硬化患者并非真正的良性患者，其臨床事件發生率明顯高于冠狀動脈正常患者，而規范化藥物治療可明顯改善此部分患者的臨床預后，顯示了規范化管理的必要性。未來我們期待通過更大樣本的前瞻隨機對照試驗積累更多的證據，及相關指南建議的出現，以指導此類患者的規范化管理。