速度向量成像技術監測妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦胎兒左右心縱向整體功能的初步研究

王連雙 張 瑤 王 玥 楊學平 王麗萍 周明書 楊 旭 何怡華

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是妊娠期重要并發癥，同時也是造成圍產兒不良結局的重要原因[1-2]。有研究甚至指出，英國不明原因的死胎、死產中，約50%是由ICP引起[3]。邵勇等[5]通過動物實驗研究發現ICP組胎鼠心臟光鏡下心肌細胞廣泛空泡變性;電鏡下胎鼠心肌細胞部分肌絲斷裂,細胞內線粒體水腫,脫髓鞘樣改變；Fisk等[4]對ICP的死胎尸檢時發現胎兒心包點狀出血，心肌結構不清，同時細胞質內出現空泡變性以及點狀壞死，上述研究均顯示ICP時高濃度膽汁酸對胎兒心肌細胞有明確的毒性作用。本研究旨在探討應用速度向量成像技術(velocity vector imaging，VVI)監測ICP孕婦胎兒心功能，為胎兒宮內心功能監測提供影像學支持。

資料與方法

1.研究對象 以2016年11月至2017年11月,于首都醫科大學附屬北京地壇醫院超聲科檢查發現的ICP孕婦為研究對象。ICP診斷標準參照中華醫學會婦產科學分會制定的肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[6]。(1)入組標準：①孕周：孕30～34周；②單胎，自然受孕；③胎兒超聲圖像質量能夠滿足VVI軟件處理要求。(2)排除標準：①引起瘙癢、黃疸的其他疾病；②多胎、輔助生育技術；③可能引起胎兒心臟異常的其他疾病，如自身免疫性疾病等。

依據肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)進行分組：母體血清膽汁酸濃度10≤TBA(total bile acid)<40μmol/L為ICP輕度組，入組28例；TBA≥40μmol/L為ICP重度組，入組28例；選擇同孕周的正常孕婦胎兒為正常對照組，入組56例。

2.儀器與方法 (1) 應用GE voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀器，二維及三維容積探頭，探頭頻率4-8MHz，獲取胎兒四腔心聲像圖。使用德國Tomtec公司研發的速度向量成像分析軟件對動態四腔心聲像圖行脫機分析。

(2) 胎兒超聲心動圖檢查參照《胎兒心臟病產前超聲診斷咨詢及圍產期管理指南》[7]進行操作。VVI軟件測量參數包括收縮期峰值速度(velocity of systolic,Vs)、舒張期峰值速度(velocity of diastolic,Vd)、收縮期峰值應變(strain,S)、收縮期峰值應變率(strain rate of systolic, SRs)、舒張期峰值應變率(strain rate of diastolic,SRd)。每個參數測量三次，取平均值作為最終結果。

3.統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以均數±標準差表示，多組計量資料間比較采用方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1．三組胎兒基線數據 三組胎兒除TBA于組間存在顯著差異外(P<0.00)，其他各項基線數據包括傳統的評價胎兒心功能的指標短軸縮短率(fractional shortening，FS)于組間,差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.左心室整體Vs、Vd于三組間差異無統計學意義(P>0.05)；ICP重度組胎兒左心室整體SRs、SRd及S較ICP輕度組和對照組減低(P<0.01)，但左心室整體SRs、SRd及S于ICP輕度組和對照組間差異無統計學意義(P>0.05，圖1A～B，表2)。

3．三組胎兒右心室整體Vs于三組間,差異無統計學意義(P>0.05);ICP重度組胎兒右心室整體Vd、SRs、SRd及S較ICP輕度組和對照組減低(P<0.01)，但于ICP輕度組和對照組間,差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

討 論

ICP時死胎的發生率約2%[8]，常表現為無任何征兆的胎兒突然死亡，目前尚無有效的監測方法。ICP引起胎兒死亡的機制尚不明確，主要包括兩方面學說：高濃度膽汁酸造成胎盤結構和功能受損引起胎兒缺氧[9-10]和高濃度膽汁酸的心肌毒性作用[4,11-12]，目前更傾向于后者，產前監測ICP孕婦胎兒心功能對于改善妊娠結局、避免胎兒死亡具有重要的臨床意義。目前有關這方面的研究較少，張麗娟等[13]通過胎兒超聲心動圖對20例ICP患者和20例正常孕婦胎兒研究發現，ICP孕婦胎兒左心室心肌做功指數(Tei指數)較正常胎兒顯著延長；Strehlow等[14]通過研究14例ICP孕婦胎兒以及7例正常胎兒發現ICP孕婦組胎兒PR間期明顯延長。上述研究為ICP孕婦胎兒左心功能異常提供了臨床證據，但對胎兒右心功能的研究目前未見相關報道。

表1 三組胎兒基線數據對比分析

注：與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；與對照組比較，①P<0.00；與ICP輕度組比較,②P<0.00；TBA:母體血清膽汁酸濃度

圖1 重度ICP孕婦胎兒超聲心動圖 A:左心室S=-6.566%；B:左心室SRs=-1.677/s

項目ICP輕度組(n=28)ICP重度組(n=28)對照組(n=56)Vs/(cm/s)1.58±0.22b1.50±0.28ab1.59±0.31Vd/(cm/s)-1.48±0.42b-1.43±0.38ab-1.51±0.38SRs/(1/s)-1.95±0.14b-1.69±0.11#▼-1.98±0.21SRd/(1/s)1.81±0.24b1.49±0.21#▼1.85±0.18S/%-16.66±2.00b-11.20±1.11#▼-17.00±2.01

注:與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；#與對照組比較,#P<0.01；與ICP輕度組比較,▼P<0.01

表3 三組胎兒右心室整體VVI指標比較

注：與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；與對照組比較,#P<0.01；與ICP輕度組比較,▼P<0.01

傳統的評價胎兒心功能的方法主要是短軸縮短率(FS)，其測量主要基于M型超聲心動圖技術，通過心室壁機械運動反應胎兒心功能變化。由于ICP孕婦胎兒死亡以無任何征兆的“猝死”為特點，目前尚未發現胎兒丟失前心功能明顯減低的證據，本研究同樣發現ICP輕度組和重度組胎兒FS均在正常范圍內。另外，通過M型超聲心動圖測量FS時，需要取樣線垂直于室間隔和左心室后壁，但由于胎位的不確定性使取樣線很難滿足上述要求，FS的臨床應用亦因此存在很大的局限性。

本研究通過VVI技術評價ICP孕婦胎兒左、右心功能。VVI技術可以克服角度依賴、周圍心肌牽拉、心臟整體運動的干擾，速度以向量圖的方式同步疊加在二維聲像圖上[15]，其主要指標為應變和應變率，應變指心肌的相對變形，應變率是形變發生的速度，是一種評價胎兒心功能的客觀準確的新方法。

相關研究顯示，VVI參數可在FS出現異常之前反應胎兒心肌受損情況，龍湘黨等[16]應用VVI檢測妊娠高血壓綜合征胎兒左、右心功能時發現，輕度子癇前期組胎兒右心室壁S、SRs和SRd較對照組降低；重度子癇前期組左、右心室S、SRs和SRd較正常對照組、妊娠高血壓組和輕度子癇前組均降低，而所有病例FS均在正常范圍內。本研究顯示，ICP重度組胎兒左心室整體SRs、SRd及S減低，但在ICP輕度組和對照組間無明顯變化，與Fan等[17]研究研究結果相近。ICP重度組胎兒右室整體Vd減低，但在ICP輕度組和對照組間無明顯差異; ICP重度組胎兒右心室整體SRs、SRd及S減低，但于ICP輕度組和對照組間無明顯變化。說明輕度ICP對胎兒左右心室整體縮舒功能無明確影響，但重度ICP同時損害了胎兒左右室整體縮舒功能。同時，本研究病例左、右心室FS均在正常范圍內，這與上述龍湘黨等[16]研究結果一致，提示基于心肌形變的VVI參數能夠在早期提示胎兒心臟損害。

VVI參數的上述變化與ICP孕婦胎兒特殊的病理學和病理生理學改變密切相關。既往研究發現，ICP時母體高濃度的膽汁酸通過胎盤循環進入胎兒體內，導致胎兒心肌細胞腫脹、破裂、壞死，引起胎兒心功能受損[4,12-13]，由于胎兒心肌細胞尚未完全發育成熟，仍處于非致密化階段，極易受到高濃度膽汁酸的毒害導致胎兒心功能減低。另外，高濃度膽汁酸引起胎盤結構和功能變化，導致母胎之間血氧交換及運輸障礙，進一步造成胎兒慢性或急性缺氧，尤其是急性缺氧對于胎兒心肌損害更為嚴重[9-10]。

VVI技術同樣存在一定的局限性，標準的四腔心切面和清晰的心內膜是準確測量分析的關鍵。本研究5例ICP重度組胎兒因留存四腔心圖像為橫位四腔心，導致心內膜被勾畫后收縮期心尖部心內膜部分重疊無法分析而出組，本研究可分析圖像均為標準動態心尖四腔心切面。

需要說明的是本研究發現ICP孕婦胎兒右心舒縮功能減低可能與入組患者TBA普遍較高,平均值(100±21)μmol/L有關。另外，本課題未進行WI指標變化與圍產兒死亡關系的隨機對照研究，尚不能說明上述指標的變化與不良妊娠結局存在明確相關性，這也是本研究的局限性所在。